Prevenir el deterioro cognitivo y la aparición de demencia en la edad adulta es uno de los desafíos médicos más apremiantes que enfrenta la sociedad. Las causas de la demencia se pueden clasificar ampliamente en trastornos neurodegenerativos, asociados con la acumulación de proteínas mal plegadas dentro del cerebro; enfermedad cerebrovascular de etiologías variables; y, comúnmente, combinaciones de ambos. 1 Además de los grandes esfuerzos para desarrollar y probar enfoques farmacológicos para retrasar la aparición de enfermedades neurodegenerativas específicas, y la enfermedad de Alzheimer en particular (p. ej., NCT05026866 y Rafii et al2), se puede hacer mucho para reducir el riesgo de demencia por otros medios: la evidencia sugiere que hasta el 45% de la demencia por todas las causas puede prevenirse en todo el mundo mediante la modificación de 14 factores de riesgo (educación, lesión cerebral traumática, pérdida de audición, depresión, hipertensión, diabetes, obesidad, inactividad física, tabaquismo, consumo excesivo de alcohol, colesterol alto de lipoproteínas de baja densidad, aislamiento social, exposición a la contaminación del aire y pérdida visual) que ejercen influencia en varias etapas de la vida. 3 Existe evidencia de que las medidas de salud pública ya pueden estar teniendo un impacto: en los últimos años se han observado disminuciones específicas por edad en la incidencia de demencia en los EE. UU. y otros países de altos ingresos4 y pueden relacionarse en parte con una mejor educación y manejo del riesgo cardiovascular dentro de estas poblaciones en las décadas anteriores.
Además de las estrategias preventivas a nivel de la población general, un enfoque complementario para la prevención de la demencia es apuntar a las personas con mayor riesgo, ya sea a través de estrategias de prevención personalizadas o mediante programas estructurados que incorporen múltiples modificaciones de comportamiento, como dieta, actividad física, entrenamiento cognitivo y manejo del riesgo vascular. La evidencia de este último enfoque proviene del estudio finlandés de intervención geriátrica para prevenir el deterioro cognitivo y la discapacidad (FINGER), que demostró que una intervención multidominio de 2 años podría mejorar o mantener el rendimiento cognitivo en adultos mayores en riesgo. 5 Los resultados del ensayo FINGER han llevado a más estudios en diferentes poblaciones.
En este número de JAMA, Baker y sus colegas6 proporcionan los resultados primarios del Estudio de EE. UU. para proteger la salud del cerebro a través de la intervención en el estilo de vida para reducir el riesgo (US POINTER), un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico de 2 años que compara 2 métodos para administrar intervenciones de estilo de vida multidominio para prevenir la demencia en una población grande, diversa y en riesgo. US POINTER reclutó a adultos de 60 a 79 años que estaban cognitivamente sanos pero eran sedentarios, tenían una dieta subóptima y poseían otros factores de riesgo asociados con el deterioro cognitivo en la vejez, incluida la edad avanzada, los antecedentes familiares, el riesgo cardiometabólico elevado, el sexo masculino y la pertenencia a ciertos grupos raciales y étnicos. Más de 2000 personas fueron asignadas al azar 1:1 para recibir un programa de intervención de estilo de vida multidominio entregado a través de un programa estructurado o un programa autoguiado. Ambos programas se centraron en la actividad física, la dieta, el entrenamiento cognitivo, el compromiso social y la salud vascular.
El grupo autoguiado aún recibió una contribución considerable según los estándares de la mayoría de los sistemas de atención médica: además de la educación sobre salud, ejercicio y dieta, los participantes en el grupo autoguiado tuvieron 6 contactos de intervención, así como reuniones adicionales entre pares y visitas clínicas. El grupo estructurado recibió lo que según cualquier estándar era un régimen muy intensivo que comprendía 38 intervenciones (reuniones de equipo facilitadas), con 26 llamadas telefónicas adicionales para evaluar la dieta, 7 sesiones de entrenamiento de salud y 4 visitas clínicas, con apoyo ad hoc adicional según fuera necesario. Las actividades de intervención en el grupo estructurado también fueron muy exigentes: 4 sesiones de ejercicio aeróbico de alta intensidad, 2 de entrenamiento de resistencia y 2 de estiramiento/equilibrio por semana; adhesión a la dieta Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay (MIND), diseñada para promover un envejecimiento cerebral saludable 7,8; y entrenamiento cognitivo computarizado al menos 3 veces por semana.
Después de 2 años, ambos grupos mostraron mejoras cognitivas en comparación con el valor inicial en la medida de resultado primaria, una puntuación cognitiva compuesta que incluye pruebas de memoria, función ejecutiva y velocidad de procesamiento; los grupos estructurados y autoguiados mejoraron en promedio en 0,243 DE/año y 0,213 DE/año, respectivamente. En comparación con el grupo autoguiado, se observó una mejoría adicional en el grupo estructurado que fue estadísticamente significativa (P = 0,008) pero relativamente modesta (0,029 DE/año). Este beneficio fue consistente en todos los subgrupos preespecificados, incluida la edad, el sexo, el estado de APOE ε4 y el riesgo cardiovascular. La adherencia fue alta, con menos del 4% interrumpiendo la intervención en cualquiera de los grupos; El 89% de las personas completaron todas las evaluaciones durante el período de 24 meses.
Una inspección más cercana de los resultados en diferentes dominios cognitivos sugiere que la mayor parte del beneficio en el grupo de intervención estructurada provino de mejoras en la función ejecutiva. En particular, la función ejecutiva tanto en el grupo estructurado como en el autoguiado mejoró inicialmente, se estabilizó y luego mejoró nuevamente en el segundo año (con un mayor beneficio en el grupo estructurado), lo que aumenta la posibilidad de que surja un efecto de intervención genuino con el tiempo. Por el contrario, la memoria mejoró en ambos grupos durante los primeros 18 meses antes de disminuir a partir de entonces en ambos grupos, un patrón quizás más sugestivo de un efecto de práctica que de un beneficio duradero; No hubo diferencias significativas entre los grupos a los 18 meses.
Los autores deben ser elogiados por ejecutar y completar un ensayo extremadamente complejo y complicado desde el punto de vista logístico, sobre todo porque el reclutamiento abarcó la pandemia de COVID-19. A pesar de la intensidad de las intervenciones, particularmente en la intervención estructurada, la adherencia notablemente alta y las bajas tasas de abandono en una población que a menudo es difícil de reclutar y retener son un testimonio del compromiso de los participantes y los equipos de estudio. Los resultados de US POINTER están en línea con el ensayo FINGER, que mostró una mejora media de 0,2 DE y 0,16 DE en una puntuación cognitiva compuesta en los grupos que recibieron una intervención multidominio intensa y consejos de salud regulares, respectivamente, con un beneficio estadísticamente significativo (P = 0,03) de aproximadamente el 25% en el grupo de alta intensidad. 5 Una conclusión clara e importante es que la realización de intervenciones complejas en el estilo de vida en grupos de alto riesgo es factible, al menos cuando se cuentan con los recursos adecuados y cuando las personas están suficientemente motivadas.
La interpretación de los resultados, sin embargo, requiere matices. Si bien US POINTER se diseñó y potenció como una comparación directa de las 2 intervenciones, y se observó una ventaja estadísticamente significativa en el grupo que recibió la intervención estructurada, la relevancia clínica de esta diferencia es incierta. En lugar de la diferencia, el hallazgo más sorprendente es quizás la similitud de los beneficios cognitivos entre ambos grupos, a pesar de que el grupo autoguiado requiere solo una fracción del compromiso y las intervenciones.
Si bien el diseño, la entrega y el análisis del estudio son muy impresionantes y los resultados importantes, naturalmente existen algunas limitaciones y preguntas pendientes. En primer lugar, la ausencia de un verdadero grupo de control limita la capacidad de distinguir el efecto de cualquiera de las intervenciones del contacto regular con profesionales comprometidos o de los efectos de la práctica, es decir, las mejoras que resultan de la práctica o la repetición de elementos de tareas o actividades. 9 En segundo lugar, si bien los autores tuvieron éxito en su objetivo de reclutar una población diversa en riesgo, esto requirió un esfuerzo considerable, y la población resultante estudiada puede limitar la generalización. Se realizaron más de 1,69 millones de contactos iniciales, de los cuales 13 285 se presentaron para la detección, y finalmente se inscribieron 2111 personas. Los participantes presumiblemente tenían conocimientos informáticos relativos, dado el diseño de los componentes de entrenamiento cognitivo, y estaban claramente muy motivados, lo que plantea preguntas sobre hasta qué punto estos resultados pueden extrapolarse a la población en riesgo más amplia.
En tercer lugar, si estas intervenciones afectan a las patologías que sustentan la demencia, no está claro cuáles están siendo influenciadas. Dado que muchas de las intervenciones se centraron en la reducción del riesgo cardiometabólico, parece probable que cualquier efecto pueda ser impulsado por reducciones en la enfermedad cerebrovascular, siguiendo la misma explicación hipotética de la incidencia reducida observada de demencia en las poblaciones occidentales mencionada anteriormente. 10 El apoyo a esto proviene del examen de los resultados observados en diferentes dominios cognitivos: tanto en US POINTER como en el ensayo FINGER, se observaron beneficios en la función ejecutiva, que generalmente se ve afectada por la enfermedad cerebrovascular, pero no en la memoria, que se asocia clásicamente con la enfermedad de Alzheimer. Como la evidencia sugiere que el riesgo cardiovascular puede tener efectos máximos en la salud del cerebro en la mediana edad,11 puede ser que intervenir en grupos de alto riesgo más temprano en la vida pueda tener beneficios aún mayores a largo plazo.
En cuarto lugar, si bien se observaron cambios cognitivos estadísticamente significativos desde el inicio en ambas intervenciones, el seguimiento a más largo plazo será esencial para determinar si estos (y los comportamientos de salud asociados) se mantienen después de que finalice el estudio y se traducen en reducciones significativas en la incidencia de deterioro cognitivo leve y demencia y calidad de vida; y si es así, si se observan diferencias en estos resultados entre las intervenciones. También será de gran interés determinar si una o ambas intervenciones, que potencialmente afectan muchos aspectos de la salud, conducen a reducciones en la incidencia de otras enfermedades, por ejemplo, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.
Por último, y lo que es más importante, está la cuestión de la rentabilidad. La intervención estructurada requirió muchos recursos e inevitablemente fue considerablemente más costosa de administrar que el programa autoguiado más ligero. Los posibles desafíos logísticos y financieros de la entrega de un programa de este tipo a escala, y los beneficios relativamente incrementales sobre un programa autoguiado demostrados hasta ahora, moderan las sugerencias de que una intervención estructurada intensiva como la administrada en este ensayo debería o podría implementarse como estándar de atención. Las intervenciones más modestas, como la utilizada en el grupo autoguiado, pueden ofrecer un mejor equilibrio de viabilidad, alcance y costo en muchos entornos del mundo real, particularmente si se pueden administrar de forma remota.
Desde una perspectiva clínica y de salud pública pragmática, el mensaje clave de US POINTER puede ser que incluso los cambios de estilo de vida relativamente modestos pueden apoyar la salud cognitiva en las poblaciones que envejecen. El desafío que se avecina será determinar la mejor manera de implementar dichos programas de manera amplia, equitativa y efectiva, y si sus beneficios se mantienen a lo largo del tiempo y se traducen en puntos finales clínicamente significativos.
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