La miocardiopatía por amiloidosis relacionada con transtiretina (ATTR-CM) es una patología progresiva, debilitante y multisistémica que ha ganado creciente reconocimiento en los últimos años como una causa frecuente y subdiagnosticada de insuficiencia cardiaca, especialmente en pacientes de edad avanzada. Esta forma de amiloidosis, originada por el depósito extracelular de fibrillas amiloides derivadas de la proteína transtiretina (TTR), representa un reto diagnóstico y terapéutico significativo en la práctica clínica diaria. La amiloidosis ATTR se presenta en dos formas principales: la forma hereditaria (ATTRv), resultado de mutaciones en el gen TTR, y la forma de tipo salvaje (ATTRwt), previamente conocida como "amiloidosis senil sistémica", que suele afectar a varones mayores de 70 años. La creciente disponibilidad de terapias dirigidas ha transformado el manejo de esta enfermedad, permitiendo retrasar su progresión y mejorar tanto la supervivencia como la calidad de vida de los pacientes.
Epidemiología y fisiopatología
La prevalencia de la amiloidosis ATTR ha sido subestimada durante décadas. Estudios recientes estiman que hasta un 13% de los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) y una hipertrofia ventricular izquierda significativa podrían padecer ATTR-CM, especialmente en grupos de edad avanzada. En pacientes con estenosis aórtica sometidos a reemplazo valvular transcatéter, la prevalencia puede superar el 15%. La transtiretina (TTR) es una proteína tetramérica de 55 kDa producida mayoritariamente en el hígado, cuya función principal es transportar tiroxina (T4) y retinol (vitamina A). Bajo ciertas condiciones, los tetrámeros de TTR se desestabilizan y se disocian en monómeros, los cuales pueden malplegarse y agregarse formando fibrillas amiloides insolubles. Estas fibrillas se depositan en el intersticio de diversos tejidos, especialmente el miocardio, los nervios periféricos, los riñones y los ojos, alterando su estructura y función.
Manifestaciones clínicas
Cardiomiopatía por ATTR (ATTR-CM)
En la mayoría de los pacientes con ATTRwt y en algunos con ATTRv, las fibrillas amiloides se acumulan predominantemente en el miocardio. Esta afectación da lugar a una miocardiopatía restrictiva caracterizada por hipertrofia ventricular izquierda concéntrica, disfunción diastólica progresiva y eventual deterioro de la fracción de eyección en estadios avanzados. Clínicamente, los pacientes presentan síntomas de insuficiencia cardiaca, intolerancia al ejercicio, disnea de esfuerzo, edemas periféricos, arritmias auriculares como fibrilación auricular, y bloqueos de conducción. El compromiso del aparato valvular y del sistema de conducción agrava el pronóstico. Es importante destacar que aproximadamente un tercio de los pacientes con ATTRwt-CM también presentan síntomas neurológicos, lo que complica aún más el diagnóstico diferencial.
Polineuropatía por ATTR (ATTR-PN)
La forma ATTR-PN, más frecuente en la variante hereditaria, se debe a la deposición de fibrillas de TTR en el endoneuro, provocando daño axonal progresivo. Los pacientes manifiestan parestesias distales, dolor neuropático, debilidad muscular, pérdida de sensibilidad térmica y táctil, así como disfunción autonómica que puede incluir diarrea crónica, hipotensión ortostática, pérdida de peso, saciedad precoz y disfunción sexual. La variante p.Val50Met es la más común a nivel mundial y está estrechamente asociada con la presentación neurológica.
Fenotipo mixto
Un porcentaje significativo de pacientes (aproximadamente el 33%) presenta un fenotipo mixto, con manifestaciones tanto cardiacas como neurológicas. Este grupo es particularmente desafiante, ya que los síntomas se solapan y la progresión clínica puede variar ampliamente. La clasificación fenotípica precisa es fundamental para orientar el tratamiento, especialmente dada la disponibilidad actual de terapias con indicaciones específicas según el fenotipo. El subdiagnóstico de estos casos es frecuente debido a la limitada exploración neurológica en consultas cardiológicas y viceversa, lo que resalta la necesidad de un abordaje multidisciplinario.
Diagnóstico
El diagnóstico precoz de la amiloidosis ATTR es esencial para maximizar los beneficios del tratamiento. La sospecha clínica debe establecerse ante la presencia de signos y síntomas característicos como hipertrofia ventricular izquierda no explicada por hipertensión arterial, síndrome del túnel carpiano bilateral, estenosis aórtica calcificada, niveles persistentemente elevados de NT-proBNP y troponinas sin causa aparente, o antecedentes familiares de neuropatía o miocardiopatía. Las principales herramientas diagnósticas incluyen:
Ecocardiograma: revela engrosamiento de paredes ventriculares, patrón de motilidad longitudinal con "apical sparing", y disfunción diastólica.
Resonancia magnética cardiaca (CMR): muestra realce tardío con gadolinio en patrón subendocárdico o transmural, T1 nativo elevado y volumen extracelular aumentado.
Centellografía ósea con trazadores Tc-99m (DPD, HMDP o PYP): captación miocárdica grado 2 o 3 altamente sugestiva de ATTR-CM en ausencia de gammapatía monoclonal.
Estudios hematológicos: electroforesis, inmunofijación y cadenas ligeras libres séricas para excluir amiloidosis AL.
Biopsia: tinción con rojo Congo y confirmación del tipo de amiloide mediante inmunohistoquímica o espectrometría de masas, cuando los estudios no invasivos no son concluyentes.
Estudio genético: fundamental para distinguir ATTRv de ATTRwt, e imprescindible para el consejo genético familiar.
Opciones terapéuticas aprobadas
El arsenal terapéutico actual para la amiloidosis ATTR incluye agentes estabilizadores de la TTR y terapias de silenciamiento génico. Estas terapias han demostrado eficacia en la reducción de la progresión de la enfermedad y en la mejora de los desenlaces clínicos.
Estabilizadores de TTR
Tafamidis: primer estabilizador específico aprobado por FDA y EMA para ATTR-CM. En el estudio ATTR-ACT demostró reducción del 30% en mortalidad por cualquier causa y 32% en hospitalizaciones cardiovasculares, especialmente en pacientes en clase funcional NYHA I-II. En la Unión Europea también está aprobado para pacientes con ATTRv-PN en estadio 1.
Acoramidis: estabilizador de segunda generación diseñado para imitar el efecto protector de la variante T119M. Tiene una mayor afinidad de unión a TTR y una estabilización térmica más eficaz que tafamidis. Ha sido aprobado recientemente en EE.UU. y Europa para ATTR-CM tras demostrar beneficios clínicos significativos en el estudio ATTRibute-CM.
Silenciadores genéticos
Vutrisiran: siRNA conjugado con GalNAc para administración subcutánea trimestral. Aprobado para ATTRv-PN en estadio 1 y 2, y recientemente también para ATTR-CM tras los resultados del estudio HELIOS-B, que demostró reducción del 28% en mortalidad y eventos cardiovasculares recurrentes.
Eplontersen: ASO de segunda generación también conjugado con GalNAc. Aprobado para ATTRv-PN, y actualmente en estudio de fase III (CARDIO-TTRansform) para ATTR-CM. Se administra mensualmente por vía subcutánea mediante autoinyector.
Estrategias de tratamiento según fenotipo
Pacientes con ATTRv-PN
El tratamiento debe iniciarse lo antes posible. Tafamidis es adecuado en estadio 1, mientras que los silenciadores genéticos como vutrisiran y eplontersen son recomendables tanto en estadio 1 como 2. La selección debe basarse en la disponibilidad, tolerancia, preferencia del paciente y comorbilidades asociadas.
Pacientes con ATTR-CM
La elección entre tafamidis y acoramidis debe considerar factores como la clase funcional, función renal, frecuencia de administración y costo. Vutrisiran y eplontersen emergen como opciones viables, particularmente en pacientes con manifestaciones mixtas o cuando se desea una intervención más agresiva sobre la producción de TTR.
Pacientes con fenotipo mixto
El manejo de estos pacientes debe realizarse en conjunto por cardiólogos y neurólogos. Aunque la evidencia directa aún es limitada, se plantea la posibilidad de usar combinación de terapias o alternar según la evolución del paciente. Los estudios clínicos en curso proporcionarán datos relevantes para definir la estrategia óptima.
Terapias emergentes
Edición genética
Nexiguran ziclumeran (nex-z): terapia basada en CRISPR-Cas9 que busca una edición permanente del gen TTR en hepatocitos. En estudios iniciales ha demostrado una reducción del 90% en los niveles séricos de TTR con una sola infusión y perfil de seguridad favorable. Actualmente en fase III (MAGNITUDE).
Anticuerpos monoclonales anti-ATTR
Coramitug y ALXN2220: son anticuerpos monoclonales humanizados diseñados para unirse específicamente a fibrillas amiloides y facilitar su eliminación mediante fagocitosis. Estas terapias están dirigidas a pacientes con enfermedad avanzada y podrían revertir parcialmente la carga amiloide. Actualmente en fases II y III de desarrollo, respectivamente.
Necesidades no cubiertas y perspectivas futuras
Diagnóstico temprano
Es fundamental aumentar la conciencia entre profesionales de la salud. Se requiere capacitación continua y uso de herramientas diagnósticas accesibles y específicas. La inteligencia artificial aplicada a ECG y ecocardiografía podría facilitar la detección precoz. Asimismo, es necesario promover el cribado sistemático en poblaciones de riesgo como pacientes con estenosis aórtica, HFpEF inexplicada, síndrome del túnel carpiano bilateral o antecedentes familiares de neuropatía.
Enfoque personalizado
Dada la gran heterogeneidad clínica y genética de la enfermedad, el tratamiento debe adaptarse individualmente. Esto incluye la posibilidad de combinar terapias con diferentes mecanismos de acción, realizar seguimiento estrecho de la respuesta mediante biomarcadores y pruebas funcionales, y ajustar el enfoque según la evolución clínica.
Acceso a centros especializados
Los centros de excelencia en amiloidosis ofrecen experiencia multidisciplinaria, acceso a estudios genéticos, herramientas diagnósticas avanzadas y ensayos clínicos. Es prioritario garantizar que todos los pacientes tengan acceso equitativo a estos recursos, superando barreras geográficas y administrativas.
Conclusión
La amiloidosis ATTR ha pasado de ser una enfermedad rara y fatal a una entidad tratable, con un abanico creciente de opciones terapéuticas. El diagnóstico precoz y el tratamiento oportuno son claves para modificar el curso de la enfermedad. No obstante, persisten desafíos importantes como la equidad en el acceso a las terapias, la identificación de pacientes con fenotipos mixtos, y la necesidad de evidencia robusta sobre la mejor estrategia terapéutica en cada escenario clínico. La colaboración entre especialidades, el avance en las terapias emergentes y la aplicación de nuevas tecnologías diagnósticas permitirán seguir mejorando los resultados clínicos y la calidad de vida de estos pacientes.
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