Evidencia de baja calidad de los estudios incluidos indica un efecto beneficioso pequeño que no está claro con el tratamiento temprano en comparación con placebo o el tratamiento diferido en la reducción del empeoramiento de la discapacidad y las recurrencias.
No fue posible establecer conclusiones sobre la seguridad a largo plazo de estos fármacos cuando se administran como tratamiento temprano debido a que los datos se informaron de manera insuficiente o no estuvieron disponibles.
La diferencia entre los fármacos en los efectos beneficiosos y la seguridad a corto plazo no estuvo clara porque estuvieron disponibles pocos estudios y sólo comparaciones indirectas.
Hasta que haya disponible evidencia convincente de cualquier diferencia en el efecto beneficioso entre los fármacos modificadores de la enfermedad, probablemente la elección más prudente para el tratamiento temprano sean los fármacos que se han utilizado en la práctica clínica durante muchos años y de los que se comprende mejor el perfil de seguridad.
Esclerosis múltiple: oportunidades desperdiciadas
Un equipo de autores analizó los ensayos clínicos aleatorios realizados con fármacos para la esclerosis múltiple antes y después de su autorización hasta julio de 2017 (1).
Ocho medicamentos habían sido autorizados en Europa desde la introducción en el mercado de interferón beta y glatiramer. Estos ocho medicamentos son alemtuzumab, daclizumab (retirado en todo el mundo en marzo de 2018), fumarato de dimetilo, fampridina, fingolimod, peginterferón beta-1a, natalizumab y teriflunomida (Ocrelizumab fue autorizado después de este estudio). Estos ocho medicamentos obtuvieron la autorización de comercialización en base a 16 ensayos clínicos, en un total de aproximadamente 16 000 pacientes. Once (es decir, más de dos tercios) de estos ensayos compararon el nuevo fármaco con placebo, mientras que los otros ensayos lo compararon con el interferón beta-1a (la terapia estándar, en ausencia de una mejor alternativa). El criterio de valoración principal en 11 ensayos fue la tasa media anualizada (*) de recaídas (**). Los únicos ensayos que evaluaron la progresión de la discapacidad (***) como el objetivo primario fueron los ensayos con alemtuzumab, pero no proporcionaron ninguna prueba de eficacia (1). En otras palabras, cuando se introdujeron por primera vez en el mercado, la mayoría de estos fármacos no se habían comparado con el tratamiento estándar y no se había evaluado su efecto sobre la progresión de la enfermedad a largo plazo (1).
Estos autores también analizaron los 52 ensayos clínicos aleatorios realizados después de que los ocho medicamentos obtuvieron la autorización de comercialización, 21 de los cuales evaluaron la fampridina. Sólo 24 de los 52 ensayos se habían completado y sus resultados publicados. Dos tercios (34) de los ensayos compararon el fármaco con placebo y el 17% (9 ensayos) con interferón o glatiramer. Solo uno de los ensayos cuyos resultados finales habían sido publicados comparó dos medicamentos de forma directa: natalizumab versus fingolimod; y solo un ensayo (con fingolimod) evaluó la progresión de la enfermedad como criterio de valoración, sin demostrar su eficacia.
Dada la ausencia de comparaciones directas entre los nuevos fármacos, no podemos determinar los fármacos de primera elección para la esclerosis múltiple, y se desperdició la oportunidad brindada por los ensayos posteriores a la aprobación para evaluar mejor la eficacia en la reducción de la progresión de la enfermedad (1). Los autores de este estudio reclamaron a las autoridades de salud pública que financien ensayos que puedan responder las preguntas más importantes para los pacientes y los profesionales de la salud: ¿qué medicamentos deben elegir, qué tan efectivos son y cuáles son sus efectos adversos (1)? La esclerosis múltiple es otro ejemplo de un dilema ya bien conocido en oncología: los medicamentos disponibles han sido tan mal evaluados que dejan muchas preguntas sin responder. Los profesionales de la salud, en esta situación, están obligados a basar sus decisiones de tratamiento más en la experiencia personal, posiblemente influenciados por líderes de opinión clave, que en datos convincentes. La evaluación inadecuada de medicamentos es un desperdicio de los recursos de la sociedad y una oportunidad perdida para que los pacientes se beneficien de mejores tratamientos.
- * Tasa media anualizada de recidivas: TAR o ARR por sus siglas en Inglés es el promedio de recidivas (**) que una persona con esclerosis múltiple tiene al año. Es una medida clave de la actividad de la enfermedad EM recidivante.
Medicamentos para la esclerosis múltiple: a menudo altamente tóxicos y mal evaluados.
En la editorial p. 87 informamos sobre un estudio realizado por un equipo italiano sobre la evaluación de los 10 medicamentos autorizados para la esclerosis múltiple en los últimos 15 años. En el momento de su introducción en el mercado, la mayoría de estos fármacos solo se habían comparado con un placebo durante un período breve, y se desconocían sus efectos sobre la progresión a más largo plazo de la enfermedad. Las muchas preguntas que quedaron sin respuesta rara vez fueron resueltas por los ensayos realizados con posterioridad a su autorización (estudios posteriores a la comercialización).
Este hallazgo es consistente con las evaluaciones de Prescrire de los medicamentos utilizados en la esclerosis múltiple. Estos fármacos, por lo general, tienen propiedades inmunosupresoras, poco efecto sobre la progresión de la discapacidad y muchos efectos adversos graves:
- Tres de ellos (alemtuzumab, natalizumab y teriflunomida) figuran en la lista de medicamentos de Prescrire para ser evitados, debido a sus daños desproporcionados (consulte la página 108).
- En 2018, Prescrire analizó los datos de evaluación de tres fármacos autorizados para la esclerosis múltiple: daclizumab, cladribina oral y ocrelizumab. Después de analizar la evaluación inicial de daclizumab y los daños graves y, a veces, fatales que ya eran evidentes en esta etapa temprana, llegamos a la conclusión de que era más peligroso que útil (Prescrire Int n ° 195).
- Daclizumab es un ejemplo típico de un medicamento que nunca debería haberse autorizado y, de hecho, se retiró posteriormente en todo el mundo, pero después de muchas demoras por parte de las agencias reguladoras de medicamentos y varias muertes de pacientes.
- Prescrire también consideró la cladribina oral más peligrosa que útil (Prescrire Int n ° 196). En septiembre de 2018, el comité farmacoeconómico francés (Comisión de la Transparencia) llegó a una conclusión similar, calificando el valor terapéutico de cladribina como «insuficiente», que, al menos en Francia, debería reducirse el número de pacientes expuestos, a la vez que no es elegible para el reembolso por parte del sistema nacional de seguro saniario. No ha quedado aprobado para su uso en hospitales y otras instituciones.
- En cuanto al ocrelizumab, Prescrire concluyó que su balance de daños y beneficios no es mejor que el interferón beta a corto plazo,e incierto a largo plazo, en particular debido a las preocupaciones sobre una posible riesgo de cáncer (este problema p. 92)
En marzo de 2018, luego de varias muertes, el daclizumab (Zinbryta °) fue retirado del mercado. La Agencia Europea de Medicamentos nunca debería haber autorizado este medicamento.
En pacientes con esclerosis múltiple, el interferón beta es el tratamiento de primera elección, a falta de una mejor opción. A pesar de la severidad de la esclerosis múltiple en algunos pacientes, no existe una justificación para exponerlos a medicamentos como el alemtuzumab, el natalizumab o la teriflunomida, cuyo balance beneficio-beneficio es innegablemente desfavorable.
Daclizumab (Zinbryta °), un inmunosupresor, fue aprobado en Europa en 2016 en pacientes adultos con esclerosis múltiple. La droga no fue comercializada en Francia. El balance de beneficios y beneficios de daclizumab en la esclerosis múltiple pareció desfavorable desde la etapa de evaluación inicial: los dos ensayos clínicos principales revelaron numerosas reacciones adversas graves e incluso fatales, en particular daño hepático, así como su eficacia muy limitada. Durante la revisión de la evaluación clínica en 2016, la Agencia Europea de Medicamentos fue laxa, recomendó la concesión de una autorización de comercialización independientemente de la línea de tratamiento e ignoró los graves efectos adversos observados. Tomó una acumulación de informes de daño hepático fatal y luego daño cerebral fatal antes de que la Comisión Europea finalmente retirara la autorización de comercialización de daclizumab en marzo de 2018. El daclizumab en la esclerosis múltiple es otro ejemplo que ilustra la tendencia de las agencias de medicamentos a poner los intereses financieros de las compañías farmacéuticas ante la seguridad del paciente. Fue especialmente importante negar la autorización en vista de los daños ya conocidos antes de la autorización de comercialización.
