Autor: Pasqualetti G, Tognini S, Monzani F y colaboradores Clinical Interventions in Aging (10): 1457-1466, Sep 2015
Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más frecuente, con una alta prevalencia entre la población de edad avanzada. Se caracteriza por una alteración de las capacidades cognitivas y por la presencia de síntomas psiquiátricos y conductuales, como agresividad y alucinaciones. Debido a la edad de aparición, los pacientes con EA suelen presentar, además, hipertensión arterial (HTA), enfermedades cardiovasculares, dislipidemias, diabetes, artritis, insuficiencia renal, alteraciones endocrinas, neoplasias, entre otros padecimientos que también requieren tratamiento farmacológico, lo que aumenta el riesgo de efectos adversos medicamentosos (EAM).
Los fármacos utilizados generalmente en la EA de leve a grave son los potenciadores cognitivos, como los inhibidores de la acetilcolinesterasa y la memantina, que disminuyen la tasa de progresión de la enfermedad. De manera simultánea, los pacientes que presentan síntomas conductuales requieren tratamientos específicos como la psicoterapia y, eventualmente, la farmacoterapia.
Algunos autores recomiendan posponer esta última y, en caso de ser inevitable, utilizarla durante el menor tiempo posible. Las drogas más utilizadas en esos casos son los antipsicóticos de primera y segunda generación, que presentan interacciones farmacológicas (IF) con agentes antiarrítmicos y los inhibidores de la acetilcolinesterasa. El objetivo de la presente revisión fue analizar las IF más frecuentes y potencialmente dañinas en pacientes con EA que presentan síntomas conductuales, así como los mecanismos subyacentes.
Alteraciones que afectan la farmacocinética y la farmacodinamia de las drogas utilizadas
La farmacocinética es el estudio de la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de una droga. Todos estos procesos se ven afectados de alguna manera en personas de edad avanzada. La disminución del volumen del líquido corporal altera la distribución de las drogas hidrófilas, mientras que el aumento del porcentaje de grasa corporal afecta la de las drogas lipófilas. El incremento en la porosidad de la barrera hematoencefálica aumenta la disponibilidad de los fármacos a nivel del sistema nervioso central (SNC). La disminución del flujo sanguíneo hepático y renal disminuye la depuración y excreción de los fármacos, respectivamente.
La farmacodinamia estudia el tiempo de acción y la intensidad de los efectos farmacológicos. Los pacientes añosos son particularmente sensibles a la acción de ciertas drogas que actúan a nivel del SNC y suelen presentar efectos adversos tales como delirio, síntomas extrapiramidales, arritmias e hipotensión postural. En algunos casos, esta vulnerabilidad se debe a una disminución en el umbral de aparición de los efectos adversos, con independencia del mecanismo de acción.
Se desconoce el motivo por el que estos pacientes son más sensibles a las benzodiazepinas, pero se sabe que éstas pueden inducir sedación a dosis menores que en pacientes jóvenes. El mecanismo mediante el cual los pacientes mayores compensan los cambios posturales es a expensas del volumen y no de frecuencia cardiaca, lo que los hace más susceptibles a los efectos adversos relacionados con el ritmo cardíaco y la vasculatura, por lo que las drogas antihipertensivas o vagomiméticas aumentan el riesgo de hipotensión.
La presencia de placas de amiloide beta en el cerebro de los pacientes con EA produce alteraciones de la neurotransmisión que provocan una disminución de la transmisión colinérgica. Este sistema desempeña una función importante tanto en los procesos cognitivos como en los conductuales y su alteración provoca síntomas tales como apatía, alteraciones afectivas, deficiencias psicomotrices, agitación y psicosis.
Interacciones farmacocinéticas
Los potenciadores cognitivos como los inhibidores de la acetilcolinesterasa (ICE) y la memantina, son los fármacos prescriptos con mayor frecuencia en la EA. La Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de galantamina y rivastigmina para la demencia leve a moderada, de memantina para la moderada a grave y el donepecilo para la demencia leve a grave. Se definen interacciones farmacocinéticas como aquellas alteraciones en la concentración plasmática de un fármaco por acción de un segundo agente que afecta su absorción, distribución, metabolismo o eliminación.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa
El donepecilo y la galantamina se metabolizan en el hígado mediante las enzimas CYP2D6 y CYP3A4, por lo que este proceso puede verse alterado por los agentes que inhiban o estimulen a dichas enzimas, como el ketoconazol (inhibe a la CYP3A4) y las benzodiazepinas (compiten por el sitio catalítico de la CYP3A4); sin embargo estas interacciones no serían clínicamente relevantes ya que el donepecilo puede metabolizarse mediante otro citocromo del sistema.
La administración conjunta de ketoconazol y galantamina o paroxetina (inhibidor potente de la CYP2D6), llevó a un incremento de la exposición a la galantamina de un 30% y un 40%, respectivamente. Lo mismo ocurre en pacientes con insuficiencia renal o hepática de moderada a grave. Además, puede coexistir una disminución de la depuración hepática y renal relacionada con la edad. Por otro lado, la rivastigmina produce menos riesgo de interacciones farmacocinéticas debido a que su metabolismo no es hepático.
Memantina
Es una base débil que se excreta inalterada a través del riñón, por lo que el pH de la orina es una factor determinante en su eliminación. Se demostró que es prudente evitar cambios en los hábitos alimentarios que puedan alterar el pH urinario en pacientes que reciben tratamiento con esta droga, ya que éstos pueden producir sobreexposición al fármaco y aumentar su toxicidad. Agentes como la cimetidina, la ranitidina, la procainamida, la quinidina, la quinina y la nicotina compiten a nivel renal por el mismo transportador catiónico que utiliza la memantina. Los pacientes que reciben warfarina deben ser monitorizados de cerca por posibles aumentos del tiempo de protrombina.
Miscelánea
Otras interacciones farmacocinéticas que pueden ocurrir en pacientes con EA son aquellas que involucran drogas psiquiátricas como las benzodiazepinas, los antidepresivos y los agentes antipsicóticos. La principal interacción se produce a nivel del metabolismo hepático. Las enzimas CYP que actúan en la primera fase del metabolismo son las más susceptibles.
La administración conjunta de antipsicóticos con paroxetina, inhibidor potente de la CYP2D6, puede derivar en concentraciones elevadas del antipsicótico en plasma, lo que favorece la aparición de efectos adversos tales como síntomas extrapiramidales.
Otra interacción frecuente es la que se produce por inducción de la CYP1A2 por parte de los hidrocarburos aromáticos policíclicos presentes en el humo del cigarrillo, que llevan a una disminución de la concentración plasmática de estas drogas. La carbamazepina, por su parte, es un inductor potente de la CYP3A4, lo que reduce las concentraciones plasmáticas de quetiapina en un 90%.
Interacciones farmacodinámicas
Son las que resultan de mecanismos de acción antagónicos o sinérgicos. Muchas drogas pueden interactuar a nivel del receptor o afectar el sistema de neurotransmisión. Los pacientes con EA son más susceptibles a presentar reacciones adversas a las drogas que actúan a nivel del SNC, debido a los cambios cerebrales asociados con el envejecimiento.
La teoría colinérgica en la EA ha llevado a elaborar agentes ICE, que retrasan la aparición de deterioro cognitivo. Sin embargo, el uso simultáneo de estos fármacos con los anticolinérgicos (antipsicóticos, antidepresivos, antihistamínicos, broncodilatadores, entre otros) puede provocar antagonismos. En un estudio se comprobó que los pacientes que ingerían donepecilo eran más susceptibles de recibir de manera concomitante un fármaco anticolinérgico.
Otra investigación realizada en Francia concluyó que los efectos adversos más frecuentes provocados por este tipo de interacción fueron cardiovasculares (bradicardia, bloqueo auriculoventricular e hipotensión arterial) y neurológicos (confusión mental). El uso de antipsicóticos atípicos junto con los ICE se asocia con un mayor deterioro cognitivo y puede contrarrestar los efectos beneficiosos de estos últimos. Por lo tanto, el uso de agentes anticolinérgicos en esta población de pacientes debe ser bajo control estricto.
Efectos adversos cardiovasculares de las IF
Los síntomas cardiovasculares relacionados con el uso de ICE son producto de la estimulación del sistema nervioso parasimpático. Se ha informado de síntomas como la arritmia cardíaca y el síncope. Los ICE retrasan la degradación de la acetilcolina, lo que potencia sus efectos cardioinhibidores, y aumentan la presión arterial a través de los receptores centrales M1 y M2. No obstante, estos efectos son leves en las dosis utilizadas típicamente en pacientes con EA.
La FDA llevó adelante un metanálisis basado en el uso de antipsicóticos atípicos en pacientes con EA y comprobó un aumento significativo del riesgo de mortalidad por eventos cardiovasculares. En 5 metanálisis se comprobó un aumento del riesgo de padecer alteraciones cerebrovasculares con el uso de este tipo de agente antipsicótico; esto podría deberse también a los efectos cardiovasculares de estos fármacos.
Memantina
Es un agonista dopaminérgico leve con efectos atropínicos y no debe ser utilizado junto con fármacos que actúan sobre el mismo receptor (N-metil D-aspartato) debido al riesgo de psicosis de causa farmacológica.
Conclusión
El riesgo de IF en pacientes con EA es mayor debido a factores como la edad, el momento de aparición de la enfermedad, el uso concomitante de varios agentes y las alteraciones en el SNC que causan hipersensibilidad a las drogas psicotrópicas. Se recomienda prestar especial atención a pacientes que ingieren inhibidores de las enzimas CYP3A4 y CYP2D6, que presentan disminución del filtrado glomerular o enfermedad hepática y cambios en el pH urinario. La IF más importante a tener presente es el antagonismo que ocurre entre los ICE y los agentes anticolinérgicos. También es de especial importancia tener en cuenta aquellas drogas que provocan alteraciones en el ritmo cardíaco.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más frecuente, con una alta prevalencia entre la población de edad avanzada. Se caracteriza por una alteración de las capacidades cognitivas y por la presencia de síntomas psiquiátricos y conductuales, como agresividad y alucinaciones. Debido a la edad de aparición, los pacientes con EA suelen presentar, además, hipertensión arterial (HTA), enfermedades cardiovasculares, dislipidemias, diabetes, artritis, insuficiencia renal, alteraciones endocrinas, neoplasias, entre otros padecimientos que también requieren tratamiento farmacológico, lo que aumenta el riesgo de efectos adversos medicamentosos (EAM).
Los fármacos utilizados generalmente en la EA de leve a grave son los potenciadores cognitivos, como los inhibidores de la acetilcolinesterasa y la memantina, que disminuyen la tasa de progresión de la enfermedad. De manera simultánea, los pacientes que presentan síntomas conductuales requieren tratamientos específicos como la psicoterapia y, eventualmente, la farmacoterapia.
Algunos autores recomiendan posponer esta última y, en caso de ser inevitable, utilizarla durante el menor tiempo posible. Las drogas más utilizadas en esos casos son los antipsicóticos de primera y segunda generación, que presentan interacciones farmacológicas (IF) con agentes antiarrítmicos y los inhibidores de la acetilcolinesterasa. El objetivo de la presente revisión fue analizar las IF más frecuentes y potencialmente dañinas en pacientes con EA que presentan síntomas conductuales, así como los mecanismos subyacentes.
Alteraciones que afectan la farmacocinética y la farmacodinamia de las drogas utilizadas
La farmacocinética es el estudio de la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de una droga. Todos estos procesos se ven afectados de alguna manera en personas de edad avanzada. La disminución del volumen del líquido corporal altera la distribución de las drogas hidrófilas, mientras que el aumento del porcentaje de grasa corporal afecta la de las drogas lipófilas. El incremento en la porosidad de la barrera hematoencefálica aumenta la disponibilidad de los fármacos a nivel del sistema nervioso central (SNC). La disminución del flujo sanguíneo hepático y renal disminuye la depuración y excreción de los fármacos, respectivamente.
La farmacodinamia estudia el tiempo de acción y la intensidad de los efectos farmacológicos. Los pacientes añosos son particularmente sensibles a la acción de ciertas drogas que actúan a nivel del SNC y suelen presentar efectos adversos tales como delirio, síntomas extrapiramidales, arritmias e hipotensión postural. En algunos casos, esta vulnerabilidad se debe a una disminución en el umbral de aparición de los efectos adversos, con independencia del mecanismo de acción.
Se desconoce el motivo por el que estos pacientes son más sensibles a las benzodiazepinas, pero se sabe que éstas pueden inducir sedación a dosis menores que en pacientes jóvenes. El mecanismo mediante el cual los pacientes mayores compensan los cambios posturales es a expensas del volumen y no de frecuencia cardiaca, lo que los hace más susceptibles a los efectos adversos relacionados con el ritmo cardíaco y la vasculatura, por lo que las drogas antihipertensivas o vagomiméticas aumentan el riesgo de hipotensión.
La presencia de placas de amiloide beta en el cerebro de los pacientes con EA produce alteraciones de la neurotransmisión que provocan una disminución de la transmisión colinérgica. Este sistema desempeña una función importante tanto en los procesos cognitivos como en los conductuales y su alteración provoca síntomas tales como apatía, alteraciones afectivas, deficiencias psicomotrices, agitación y psicosis.
Interacciones farmacocinéticas
Los potenciadores cognitivos como los inhibidores de la acetilcolinesterasa (ICE) y la memantina, son los fármacos prescriptos con mayor frecuencia en la EA. La Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de galantamina y rivastigmina para la demencia leve a moderada, de memantina para la moderada a grave y el donepecilo para la demencia leve a grave. Se definen interacciones farmacocinéticas como aquellas alteraciones en la concentración plasmática de un fármaco por acción de un segundo agente que afecta su absorción, distribución, metabolismo o eliminación.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa
El donepecilo y la galantamina se metabolizan en el hígado mediante las enzimas CYP2D6 y CYP3A4, por lo que este proceso puede verse alterado por los agentes que inhiban o estimulen a dichas enzimas, como el ketoconazol (inhibe a la CYP3A4) y las benzodiazepinas (compiten por el sitio catalítico de la CYP3A4); sin embargo estas interacciones no serían clínicamente relevantes ya que el donepecilo puede metabolizarse mediante otro citocromo del sistema.
La administración conjunta de ketoconazol y galantamina o paroxetina (inhibidor potente de la CYP2D6), llevó a un incremento de la exposición a la galantamina de un 30% y un 40%, respectivamente. Lo mismo ocurre en pacientes con insuficiencia renal o hepática de moderada a grave. Además, puede coexistir una disminución de la depuración hepática y renal relacionada con la edad. Por otro lado, la rivastigmina produce menos riesgo de interacciones farmacocinéticas debido a que su metabolismo no es hepático.
Memantina
Es una base débil que se excreta inalterada a través del riñón, por lo que el pH de la orina es una factor determinante en su eliminación. Se demostró que es prudente evitar cambios en los hábitos alimentarios que puedan alterar el pH urinario en pacientes que reciben tratamiento con esta droga, ya que éstos pueden producir sobreexposición al fármaco y aumentar su toxicidad. Agentes como la cimetidina, la ranitidina, la procainamida, la quinidina, la quinina y la nicotina compiten a nivel renal por el mismo transportador catiónico que utiliza la memantina. Los pacientes que reciben warfarina deben ser monitorizados de cerca por posibles aumentos del tiempo de protrombina.
Miscelánea
Otras interacciones farmacocinéticas que pueden ocurrir en pacientes con EA son aquellas que involucran drogas psiquiátricas como las benzodiazepinas, los antidepresivos y los agentes antipsicóticos. La principal interacción se produce a nivel del metabolismo hepático. Las enzimas CYP que actúan en la primera fase del metabolismo son las más susceptibles.
La administración conjunta de antipsicóticos con paroxetina, inhibidor potente de la CYP2D6, puede derivar en concentraciones elevadas del antipsicótico en plasma, lo que favorece la aparición de efectos adversos tales como síntomas extrapiramidales.
Otra interacción frecuente es la que se produce por inducción de la CYP1A2 por parte de los hidrocarburos aromáticos policíclicos presentes en el humo del cigarrillo, que llevan a una disminución de la concentración plasmática de estas drogas. La carbamazepina, por su parte, es un inductor potente de la CYP3A4, lo que reduce las concentraciones plasmáticas de quetiapina en un 90%.
Interacciones farmacodinámicas
Son las que resultan de mecanismos de acción antagónicos o sinérgicos. Muchas drogas pueden interactuar a nivel del receptor o afectar el sistema de neurotransmisión. Los pacientes con EA son más susceptibles a presentar reacciones adversas a las drogas que actúan a nivel del SNC, debido a los cambios cerebrales asociados con el envejecimiento.
La teoría colinérgica en la EA ha llevado a elaborar agentes ICE, que retrasan la aparición de deterioro cognitivo. Sin embargo, el uso simultáneo de estos fármacos con los anticolinérgicos (antipsicóticos, antidepresivos, antihistamínicos, broncodilatadores, entre otros) puede provocar antagonismos. En un estudio se comprobó que los pacientes que ingerían donepecilo eran más susceptibles de recibir de manera concomitante un fármaco anticolinérgico.
Otra investigación realizada en Francia concluyó que los efectos adversos más frecuentes provocados por este tipo de interacción fueron cardiovasculares (bradicardia, bloqueo auriculoventricular e hipotensión arterial) y neurológicos (confusión mental). El uso de antipsicóticos atípicos junto con los ICE se asocia con un mayor deterioro cognitivo y puede contrarrestar los efectos beneficiosos de estos últimos. Por lo tanto, el uso de agentes anticolinérgicos en esta población de pacientes debe ser bajo control estricto.
Efectos adversos cardiovasculares de las IF
Los síntomas cardiovasculares relacionados con el uso de ICE son producto de la estimulación del sistema nervioso parasimpático. Se ha informado de síntomas como la arritmia cardíaca y el síncope. Los ICE retrasan la degradación de la acetilcolina, lo que potencia sus efectos cardioinhibidores, y aumentan la presión arterial a través de los receptores centrales M1 y M2. No obstante, estos efectos son leves en las dosis utilizadas típicamente en pacientes con EA.
La FDA llevó adelante un metanálisis basado en el uso de antipsicóticos atípicos en pacientes con EA y comprobó un aumento significativo del riesgo de mortalidad por eventos cardiovasculares. En 5 metanálisis se comprobó un aumento del riesgo de padecer alteraciones cerebrovasculares con el uso de este tipo de agente antipsicótico; esto podría deberse también a los efectos cardiovasculares de estos fármacos.
Memantina
Es un agonista dopaminérgico leve con efectos atropínicos y no debe ser utilizado junto con fármacos que actúan sobre el mismo receptor (N-metil D-aspartato) debido al riesgo de psicosis de causa farmacológica.
Conclusión
El riesgo de IF en pacientes con EA es mayor debido a factores como la edad, el momento de aparición de la enfermedad, el uso concomitante de varios agentes y las alteraciones en el SNC que causan hipersensibilidad a las drogas psicotrópicas. Se recomienda prestar especial atención a pacientes que ingieren inhibidores de las enzimas CYP3A4 y CYP2D6, que presentan disminución del filtrado glomerular o enfermedad hepática y cambios en el pH urinario. La IF más importante a tener presente es el antagonismo que ocurre entre los ICE y los agentes anticolinérgicos. También es de especial importancia tener en cuenta aquellas drogas que provocan alteraciones en el ritmo cardíaco.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica
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