BMJ, Quid pro quo. Riesgos y beneficios de los anticoagulantes no dependientes de la vitamina K en el mundo real.

Normalmente se espera que los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y los estudios observacionales en la vida real tengan resultados parejos. Si es así se fundamentan de manera clara las evidencias y si por el contrario son discordantes se buscan sesgos poblacionales, factores confusores o diferencias en el cumplimiento terapéutico que expliquen los resultados.
Hoy buscamos comparar a los anticoagulantes no dependientes de la vitamina K ("novel oral anticoagulants" -NOAC) o también llamados anticoagulantes directos (DOAC) frente a los clásicos anticoagulantes dicumarínicos (DAC) en un escenario habitual.
Los anticoagulantes los utilizamos para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV), del accidente vasculo-cerebral (AVC) en pacientes con fibrilación auricular (FA), tras un embolismo pulmonar agudo (TEP), en la trombosis venosa profunda y en la cirugía de remplazo articular, sea de rodilla o cadera.
Los más utilizados son los DAC (Warfarina, Acenocumarol), que llevan más de 60 años entre nosotros; pero precisan controles periódicos de la coagulación (el INR, international normalisation ratio) y tiene interacciones frecuentes. Desde hace algunos años aparecieron los DOAC, el dabigatran, el rivaroxaban, y el apixaban, que no precisaban controles, escasas interacciones (ya comentamos algunas de ellas), pero con un precio netamente superior. Estos a su vez están influidos por la función renal y no tiene antídotos (o son extremadamente costosos) en casos de sobredosis. Metaanálisis con apixaban han mostrado ventajas en cuanto eficacia y seguridad frente a la warfarina.
La diferencia fundamental que distinguen unos de los otros es el diferente riesgo de hemorragia, sea digestiva o cerebral de un grupo frente a otro demostrado por los distintos Ensayos Clínicos no Aleatorizados (ECA) de no inferioridad. Sin embargo, poco se sabe del su comportamiento en el mundo real, máxime cuando la mayoría de los estudios observacionales están realizados en pacientes con FA.
El estudio que comentamos se trata del análisis propectivo abierto de una cohorte poblacional utilizando los datos provenientes de la “UK primary care databases QResearch and Clinical Practice Research Datalink (CPRD)” del Reino Unido (UK) que intenta comparar los riesgos en forma de hemorragia y mortalidad y los beneficios en prevención del AVC y del tromboembolismo de ambos grupos de anticoagulantes (DOAC frente a warfarina). La CPRD es una muestra representativa de la población de UK proveniente de la Atención Primaria (AP). Estos datos fueron relacionados con los diagnóstico hospitalarios al alta (códigos ICD-10) y los datos de mortalidad del  “Office for National Statistics” (causas de muerte).
Se siguieron a 132.231 individuos con warfarina, 7744 con dabigatran, 37.863 con rivaroxaban y 18.223 con apixaban, que no había utilizado anticoagulantes 12 antes de su inclusión en el estudio. Estos a su vez se dividieron en 103.270 con FA y 92.791 sin FA y fueron seguidos entre el 2011 y el 2016.
En este periodo de tiempo en los pacientes con FA la comparación entre apixaban y warfarina se saldó con una reducción del riesgo de hemorragia grave, tasa de riesgo en forma de hazard ratio ajustado (HRa) de 0,66 (IC 95% 0,54-0,79) y de hemorragia intracraneal de HRa 0,40 (IC 95% 0,25 a 0.64). Si la comparación se hizo con dabigatran también se demostró un menor riesgo de hemorragia intracraneal HRa 0,45 (IC 95% 0,26- 0,77).  Sin embargo, se demostró un  mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) en pacientes que tomaban rivaroxaban HRa 1,19 (IC 95% 1,09 a 1,29) o con bajas dosis de apixaban HRa 1,27 (IC 95% 1,12 a 1,45).
En pacientes sin FA cuando se comparaba el apixaban con la warfarina también se demostró una reducción del riesgo de hemorragia grave HRa 0,60 (IC 95% 0,46-0,79), alguna hemorragia gastrointestinal HRa 0,55 (IC 95% 0,37-0,83), y de hemorragia gastrointestinal alta  HRa 0,55 (IC 95% 0,36- 0,83). Con el rivaroxaban una reducción del riesgo de hemorragia intracraneal HRa 0,54 (IC 95% 0,35-0,82). Por otra parte, se observó un aumento en el riesgo de MCC en los pacientes que tomaban  rivaroxaban HRa 1,51 (IC 95% 1,38-1,66) y aquellos con bajas dosis de apixaban HRa 1,34, 1,13- 1,58).
Concluyen que según este análisis en un escenario real el apixaban sería el anticoagulante más seguro pues reduciría el riesgo de hemorragia intracraneal y gastrointestinal grave cuando se la compara con la warfarina, tanto en pacientes con FA como sin ella.
El rivaroxaban, por su parte reduciría el riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes con FA, pero  de la misma manera que bajas dosis de apixaban, se asociarían con un aumento del riesgo de MCC cuando se la compara con la warfarina, tanto en pacientes con FA como sin ella. 
La principal limitación de este estudio es la falta de información sobre la adherencia de los pacientes a los distintos fármacos, con lo que pueden existir distintas exposiciones a los mismos.
Por otro lado, en los DOAC se recomienda reducir la dosis en los pacientes con enfermedad renal crónica, en aquellos de más de 80 años y/o peso inferior a 60 kg, por lo que si no se ha seguido esta recomendación puede haberse influido en los resultados. En este estudio no se ajusto por estos parámetros. Otro tema es que la dosis de warfarina esta monitorizada y en los DOAC no, lo puede haber influido en los efectos secundarios. Así como la diferente tipología de la población que han utilizado un grupo u otro de anticoagulantes y si estos estaban tomando otros tipos de fármacos como antiinflamatorios...

Vinogradova Y, Coupland C, Hill T, Hippisley-Cox J. Risks and benefits of direct oral anticoagulants versus warfarin in a real world setting: cohort study in primary care.
BMJ. 2018 Jul 4;362:k2505. doi: 10.1136/bmj.k2505.