Preevid. Antidepresivo de elección en un paciente con epilepsia no estable y sintomatología depresiva. Un ISRS y preferiblemente, sertralina.

Tras la revisión realizada destacamos, como aspectos fundamentales a tener en cuenta a la hora de valorar el inicio de un tratamiento antidepresivo en un paciente con epilepsia, que la primera medida a adoptar sería descartar que se trate de una depresión inducida por fármacos y  que faltan datos sobre la seguridad de los diferentes antidepresivos en este grupo de pacientes. Aunque no hay investigaciones concluyentes, la recomendación, en caso de ser necesario tratar con antidepresivos a estos pacientes, sería utilizar un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), preferiblemente la sertralina.
En un servicio de preguntas clínicas del National Health Service (NHS) (UKMi - UK Medicines Information)⁽¹⁾ se revisó recientemente la cuestión de cuál era el antidepresivo más apropiado para usar en pacientes con epilepsia. Como puntos fundamentales se destaca en la respuesta que:

• La primera consideración debería ser siempre revisar el régimen anticonvulsivo del paciente para descartar que se trate de una depresión inducida por fármacos. Valorar si el paciente podría beneficiarse de cambiar el anticonvulsivo que toma por otro fármaco con un efecto más favorable sobre el humor en lugar de añadir un antidepresivo: el uso de fármacos antiepilépticos con propiedades estabilizadoras del estado de ánimo puede ser apropiado para individuos seleccionados con síntomas depresivos leves. Por ejemplo, la gabapentina, la carbamazepina, la oxcarbazepina, el valproato y la lamotrigina mejoran los síntomas depresivos en los pacientes epilépticos (mientras que la fenobarbitona, la vigabatrina, la primidona, el topiramato y la tiagabina tienen propiedades psicotrópicas negativas y se han asociado con depresión).
  
• El riesgo de convulsiones con la mayoría de los antidepresivos es bajo, pero probablemente no es cero para ninguno de ellos, y los pacientes deben ser conscientes de ello cuando se les prescriben. El riesgo de convulsiones aumenta con el aumento de dosis.
  
• Hay una falta de información sobre la seguridad de los antidepresivos en personas con epilepsia y la elección es un dilema clínico común. Por ejemplo, una revisión Cochrane de 2014 concluyó que no hay evidencia de alta calidad para informar la elección del fármaco antidepresivo en el tratamiento de la depresión en personas con epilepsia⁽²⁾.
  
• Los ISRS se consideran la opción antidepresiva de primera línea en pacientes con epilepsia (una guía de práctica clínica [GPC] de NICE recomienda que, en general, los ISRS deberían ser el tratamiento de primera línea para la depresión en personas con un problema de salud crónico⁽³⁾). De los ISRS, la sertralina puede considerarse la mejor opción debido a los datos de seguridad y a un menor potencial de interacción con los anticonvulsivantes; citalopram sería otra opción también debido a su menor potencial de interacción. La fluoxetina no es la mejor opción debido a su larga vida media, una posible mayor incidencia de convulsiones y un mayor riesgo de interacciones medicamentosas.
  
• La moclobemida es una buena alternativa, ya que tiene una baja incidencia de convulsiones, pero debido a la escasez de datos debería reservarse como segunda opción tras los ISRS.
  
• Los antidepresivos tricíclicos (ATC) debería usarse con cautela en pacientes con epilepsia y reservarse para los pacientes que responden mal o son intolerantes a otros antidepresivos. Cuando se necesita un ATC, la doxepina es posiblemente la de menor riesgo y, por tanto, el agente de elección dentro de este grupo.
  
• Los clínicos deberían ser conscientes de la posibilidad de interacciones entre los antidepresivos y los anticonvulsivantes y deberían vigilar cuidadosamente a los pacientes con epilepsia a los que se les prescriben antidepresivos.
  
• La introducción gradual del antidepresivo, comenzando con una dosis baja y no excediendo las dosis máximas recomendadas, puede reducir el riesgo de una convulsión.
  
• Si ocurren convulsiones o si la incidencia de convulsiones aumenta, el antidepresivo debería interrumpirse.
  

La revisión sistemática de la Cochrane⁽²⁾ que se referencia en la pregunta clínica se realizó con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad de los antidepresivos para el tratamiento de los síntomas depresivos en pacientes con epilepsia y el efecto de estos fármacos sobre la recurrencia de las crisis convulsivas.
Se incluyeron en la revisión ocho estudios (tres ECA y cinco estudios de cohortes prospectivos) con 471 pacientes con epilepsia tratados con un antidepresivo. Respecto a la calidad metodológica de los estudios incluidos se calificaron todos los ECA y un estudio de cohortes prospectivo como en riesgo incierto de sesgo y los otros cuatro estudios de cohortes prospectivos se calificaron como en riesgo alto de sesgo.
En cuanto a los fármacos evaluados, seis estudios evaluaron la eficacia de ISRS (citalopram, sertralina, fluoxetina) versus no tratamiento, un ATC (doxepina), un inhibidor de la recaptación de norepinefrina (reboxetina) o frente a mirtazapina. Los otros dos estudios evaluaron la eficacia de un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (venlafaxina) versus ningún tratamiento y de un ATC (amitriptilina) versus dopamina y un inhibidor de la recaptación de norepinefrina (nomifensina).
Al analizar los resultados se destaca que:

• No fue posible realizar metanálisis para la proporción con una mejoría mayor al 50% en las puntuaciones de la depresión debido a que los estudios informaron diferentes comparaciones de los tratamientos. Los resultados se presentan descriptivamente y muestran una tasa variada de pacientes que responden de entre un 24% y un 97%, según el antidepresivo administrado.
  
• Para la diferencia de medias en la puntuación de la depresión fue posible realizar un metanálisis limitado de dos estudios de cohortes prospectivos sobre el citalopram, que incluyó a un total de 88 pacientes. El efecto estimado para la diferencia de medias estandarizada (DME) en las puntuaciones de depresión antes y después del tratamiento con citalopram fue grande (con una estimación de 1,17 [intervalo de confianza - IC - del 95%: 0,96 a 1,38])
  
• Los datos de la frecuencia de las crisis convulsivas no se informaron en ningún ECA y no fue posible realizar un metanálisis para los estudios de cohortes prospectivos debido a las diferentes comparaciones de los tratamientos. Los resultados se presentan descriptivamente e indican que el tratamiento en tres estudios con un ISRS no aumentó significativamente la frecuencia de las crisis convulsivas.
  
• Los pacientes que recibieron un antidepresivo eran más propensos a abandonar el tratamiento debido a eventos adversos que a la ineficacia.
  
• Los eventos adversos informados para los ISRS incluyeron náuseas, mareos, sedación, trastornos gastrointestinales y disfunción sexual.
  

Los autores concluyen que:

• Las pruebas existentes sobre la eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de los síntomas depresivos asociados con la epilepsia son muy limitadas. Sólo un pequeño ensayo controlado aleatorio (ECA) demostró un efecto estadísticamente significativo de la venlafaxina sobre los síntomas depresivos, aunque el estudio tenía sesgos poco claros y no abordó el impacto del control de las crisis sobre los resultados. Los restantes análisis no demostraron un efecto estadísticamente significativo sobre los síntomas depresivos, aunque las estimaciones están en la dirección de un efecto del tratamiento.
  
• No tenemos evidencia de alta calidad para informar la elección del fármaco antidepresivo o clase de fármaco para tratar la depresión en personas con epilepsia. Dos documentos de consenso^(4,5) de expertos recomiendan los ISRS como tratamiento de primera línea, dado mayor seguridad y tolerabilidad.
  
• Esta revisión proporciona pruebas de baja calidad de seguridad en términos de exacerbación de convulsiones con ISRS, pero no hay datos comparativos disponibles sobre las clases de antidepresivos y la seguridad en relación con las convulsiones. Actualmente no hay datos comparativos sobre antidepresivos y psicoterapia para el tratamiento de la depresión en la epilepsia, aunque la psicoterapia podría considerarse en pacientes que no estén dispuestos a tomar antidepresivos o cuando existan efectos secundarios inaceptables.
  

En relación a esta revisión, el servicio de preguntas clínicas de la Cochrane, "Cochrane Clinical Answers", se planteó cómo afectan los antidepresivos a los resultados clínicos en personas con epilepsia y depresión⁽⁶⁾ y como respuesta resume que aunque hay alguna sugerencia de que un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (venlafaxina), los ISRS (citalopram, sertralina),  un inhibidor de la recaptación de norepinefrina (reboxetina) o un antagonista alfa-2 (mirtazapina) podrían ser beneficiosos para controlar los síntomas de depresión en las personas con epilepsia, todos los ECAs evaluados tenían defectos metodológicos, eran extremadamente pequeños, y el seguimiento en la mayoría era a muy a corto plazo, lo que significa que no es posible sacar conclusiones basadas en estos datos.
Y, en cuanto a las recomendaciones que ofrecen GPC y sumarios de evidencia recientes:
En la GPC de SIGN sobre la epilepsia⁽⁷⁾, actualizada en 2015, se señala que:

• No se identificaron pruebas convincentes que mostraran la eficacia relativa de los antidepresivos para el tratamiento de la depresión en personas con epilepsia.
• Los antidepresivos, en particular los ISRS, parecen ser seguros en pacientes con epilepsia y depresión comórbida.
• Los antidepresivos son eficaces en el tratamiento de la depresión en personas con enfermedades crónicas, incluyendo trastornos neurológicos, y es razonable extrapolar estos hallazgos a pacientes con epilepsia. No obstante, los estudios que evalúan específicamente el tratamiento de la depresión en pacientes con epilepsia suelen limitarase a estudios observacionales, a menudo de baja calidad y en poblaciones altamente seleccionadas en centros individuales, generalmente terciarios, y con variadas definiciones y grados de depresión, lo cual dificulta la comparación.

En la guía se establece como recomendación que en pacientes con epilepsia y depresión concomitante debería considerarse el tratamiento con antidepresivos (grado de recomendación D)* pero no se recomienda ningún grupo farmacológico en concreto.
En el sumario de evidencia de Dynamed sobre la epilepsia en adultos⁽⁸⁾ se menciona sólo que se deberían evitar algunos antipsicóticos y antidepresivos en pacientes con convulsiones crónicas o epilepsia debido a la disminución del umbral de convulsiones, y entre los antidepresivos a evitar incluye al bupropion y a la maprotilina.
*Ver en el texto completo de la guía.

Referencias (8):

1. What is the most appropriate antidepressant to use in people with epilepsy? UK Medicines Information (UKMi), December 2016. [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 03/02/2017]
2. Maguire M, Weston J, Singh J, Marson A. Antidepresivos para pacientes con epilepsia y depresión. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 Issue 12. Art. No.: CD010682. DOI: 10.1002/14651858.CD010682 [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 03/02/2017]
3. Depression in adults with a chronic physical health problem: treatment and management. NICE Clinical Guideline no. 91. National Collaborating Centre for Mental Health, October 2009. [Texto Completo] [Consulta: 03/02/2017]
4. Kerr MP, Mensah S, Besag F, de Toffol B, Ettinger A, Kanemoto K, Kanner A, Kemp S, Krishnamoorthy E, LaFrance WC Jr, Mula M, Schmitz B, van Elst LT, Trollor J, Wilson SJ; International League of Epilepsy (ILAE) Commission on the Neuropsychiatric Aspects of Epilepsy.. International consensus clinical practice statements for the treatment of neuropsychiatric conditions associated with epilepsy. Epilepsia. 2011 Nov;52(11):2133-8. [Resumen] [Consulta: 03/02/2017]
5. Barry JJ, Ettinger AB, Friel P, Gilliam FG, Harden CL, Hermann B, Kanner AM, Caplan R, Plioplys S, Salpekar J, Dunn D, Austin J, Jones J; Advisory Group of the Epilepsy Foundation as part of its Mood Disorder.. Consensus statement: the evaluation and treatment of people with epilepsy and affective disorders. Epilepsy Behav. 2008 Jul;13 Suppl:S1-29. [Resumen] [Consulta: 03/02/2017]
6. In people with people with epilepsy and depression, how do antidepressants affect outcomes? Cochrane Clinical Answers, 22 September 2015. [Texto Completo] [Consulta: 03/02/2017]
7. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Diagnosis and management of epilepsy in adults. A national clinical guideline. Edinburgh (Scotland): Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN); 2015 May. [Texto Completo] [Consulta: 03/02/2017]
8. DynaMed Plus [Internet]. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. 1995 - . Record No. 115086, Epilepsy in adults; [updated 2016 Dec 08, cited 2017 Feb 03]; [about 30 screens]. Available from http://www.dynamed.com/login.aspx?direct=true&site=DynaMed&id=115086. Registration and login required.