ECA fase II: ↓PAS en VS placebo a los 3 meses, con tasas bajas de eventos adversos graves.
Puntos clave
Pregunta: ¿La adición del tratamiento terapéutico de interferencia de ARN zilebesirán a un fármaco antihipertensivo de primera línea de uso común produce reducciones adicionales de la presión arterial en pacientes con hipertensión inadecuadamente controlada?
Hallazgos En este ensayo de fase 2, una dosis subcutánea única de 600 mg de zilebesiran añadida al tratamiento de base con indapamida, amlodipino u olmesartán mostró reducciones adicionales significativas en la presión arterial sistólica ambulatoria y en el consultorio de 24 horas a los 3 meses, independientemente del tratamiento de base.
Significado: Estos datos respaldan el potencial de uso de zilebesiran administrado por vía subcutánea como un tratamiento eficaz y bien tolerado para el control continuo de la presión arterial en combinación con medicamentos antihipertensivos orales de primera línea de uso común.
Importancia En estudios previos en monoterapia de pacientes con hipertensión, las dosis subcutáneas únicas de zilebesiran, una terapia de interferencia de ARN en investigación, redujeron los niveles séricos de angiotensinógeno y la presión arterial sistólica (PAS) a los 3 y 6 meses.
Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de zilebesiran frente a placebo cuando se añade a una medicación antihipertensiva estándar.
Diseño, entorno y participantes Este ensayo de fase 2, aleatorizado, prospectivo y doble ciego inscribió a adultos con hipertensión no controlada de 150 centros de 8 países entre enero de 2022 y junio de 2023. La fecha final de seguimiento fue el 11 de diciembre de 2023 y los análisis se realizaron el 1 de marzo de 2024.
Intervenciones Los pacientes elegibles fueron aleatorizados inicialmente en cohortes para recibir tratamiento abierto durante al menos 4 semanas con 2,5 mg de indapamida, 5 mg de amlodipino u 40 mg de olmesartán (aleatorización 4:7:10), cada uno administrado una vez al día. Dentro de las cohortes, los pacientes adherentes con PAS ambulatoria media de 24 horas de 130 mm Hg a 160 mm Hg fueron posteriormente aleatorizados (1:1) a un tratamiento ciego adicional para recibir dosis subcutáneas únicas de zilebesiran 600 mg o placebo equivalente.
El criterio principal de valoración en cada cohorte fue la diferencia entre zilebesirán y placebo en el cambio con respecto al inicio en la PAS ambulatoria media de 24 horas a los 3 meses.
Resultados De los 1491 pacientes que entraron en la fase de preparación, 663 (130 que recibieron indapamida, 240 que recibieron amlodipino y 293 que recibieron olmesartán) fueron aleatorizados para recibir zilebesiran (n = 332) o placebo (n = 331). La diferencia de medias por mínimos cuadrados entre zilebesirán y placebo en el cambio desde el inicio hasta los 3 meses en la PAS ambulatoria media de 24 horas fue de −12,1 mm Hg (IC del 95%, −16,5 a −7,6; P < 0,001) para indapamida, -9,7 mm Hg (IC 95%, -12,9 a -6,6; P < 0,001) para amlodipino y -4,5 mm Hg (IC del 95%: -8,2 a -0,8; P = 0,02) para el olmesartán. En todas las cohortes, más pacientes que recibieron zilebesiran que placebo experimentaron eventos de hiperpotasemia (18 [5,5%] frente a 6 [1,8%]), hipotensión (14 [4,3%] frente a 7 [2,1%]) e insuficiencia renal aguda (16 [4,9%] frente a 5 [1,5%]), pero la mayoría de los episodios fueron leves y se resolvieron sin intervención médica.
Conclusiones y relevancia En pacientes con hipertensión no controlada a pesar del tratamiento con indapamida, amlodipino u olmesartán, la adición de dosis única de zilebesiran resultó en reducciones significativas de la PAS en comparación con placebo a los 3 meses, con bajas tasas de eventos adversos graves.
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