El tratamiento farmacológico recomendado por guías de práctica clínica reduce la mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca y FEVI reducida (ICFEVIr). Tras su implementación se observa mejoría de la FEVI en hasta en un 30% de los pacientes, lo cual se asocia a una disminución del riesgo de mortalidad y de hospitalización por IC. El concepto de FEVI mejorada, según la definición de Guías Americanas de IC, hace referencia a aquellos pacientes con IC-FEr previa que en el seguimiento posterior presentan FEVI > 40%.
La evidencia sobre el beneficio pronóstico de continuar indefinidamente con los fármacos bloqueadores neurohormonales en este grupo de pacientes es limitada. El estudio TRED-HF (retirada del tratamiento farmacológico en pacientes con miocardiopatía dilatada con FEVI recuperada) y el estudio STOP-CRT (retirada sistemática del tratamiento bloqueante neurohormonal en pacientes con respuesta óptima a terapia de resincronización cardiaca) aleatorizaron pacientes con IC y FEVI recuperada definida como FEVI previa < 40% y FEVI posterior > 50% (definición según guías europeas de IC de 2021). Los resultados resultaron inconsistentes, ya que en el TRED-HF la retirada secuencial de diuréticos, antagonistas mineralcorticoides (AMC), betabloqueantes (BB) e inhibidores del sistema RAA (iSRAA) aumentó el riesgo de recaída de la FEVI, mientras que en el STOP-CRT la retirada de iSRAA y/o de BB no se asoció a aun aumento del riesgo de remodelado negativo. A destacar, ambos estudios incluyeron pequeño tamaño muestral, únicamente pacientes con etiología no isquémica y ninguno se diseñó para valorar eventos cardiovasculares mayores.
Es poco probable que contemos proximamente con un ensayo clínico aleatorizado que responda a esta cuestión por diferentes motivos, tales como la necesidad de un tamaño muestral grande para valorar seguridad y efectividad en términos de morbi y mortalidad, añadido a la falta de interés por parte de la industria farmacológica y por supuesto a probables problemas de índole ética.
Sí disponemos de este estudio observacional, en el que analizaron las frecuencia de retirada de los estos grupos farmacológicos (iSRAA ó ARNIs, BBs o AMCs), así como los perfiles de pacientes en los que se producía y la asociación con muerte cardiovascular ó ingresos por IC. La población, seleccionada del registro sueco de IC, incluyó 8728 pacientes que desde Enero de 2020 hasta Diciembre de 2023 presentaban una primera FEVI < 40% y una FEVI > 40% en el seguimiento posterior (IC con FEVI mejorada según la definición de las Guías Americanas de IC). Las características basales de la muestra fueron: edad media 70 años, 70.1% varones, tiempo medio transcurrido entre las dos medidas de FEVI 12 meses y 34.1% tenían FEVI > 50% en la segunda medida. En el momento de la primera medida (FEVI < 40%), 95.7%, 93.8% y 46,5% tomaban iSRAA/ARNI, BB y AMC respectivamente. De ellos, se había retirado el tratamiento en un 4.4% para iSRRA, 3.3% para BB y 17.2% para AMC en el momento del registo de la segunda FEVI (> 40%). De los pacientes que tomaban ARNI cuando la FEVI estaba < 40%, 94.4% mantenía dicha medicación, en un 4.3% había siendo cambiada a IECAs o ARAIIs y en un 1.3% se había suspendido cuando la FEVI se registró como mejorada.
La retirada de iSRAA/ARBI, BB o AMC en la población con FEVI mejorada ocurrió en un único grupo farmacológico en 12.3% de los pacientes, 1.3% en 2 grupos farmacológicos y solo en un 0.1% de los pacientes se suspendieron los 3 grupos farmacológicos. Se encontraron diferencias entre el grupo de pacientes en los que se había suspendido algún tratamiento frente a los que continuaban con el mismo: los primeros presentaban mayor edad, mayores niveles de NT-proBNP y mayor FEVI, menor IMC, menor tasa de filtrado glomerular y menor probabilidad de seguimiento en consultas especializadas, así como mayor tiempo transcurrido entre las dos medidas de FEVI. Las características que se asociaron de forma independiente con una mayor probabilidad de retirada de medicación fueron: falta de prescripción de otras medicaciones recomendadas por guías, FEVI > 50% en la segunda medición y un mayor tiempo transcurrido entre las dos medidas de FEVI. Una menor tasa de FG y una peor clase funcional de la NYHA también se asociaron con una mayor probabilidad de retirada de medicación. Concretamente para BBs, una menor frecuencia cardiaca se asoció con mayor probabilidad de suspensión y el uso de terapia de resincronización cardiaca/DAI se asoció con una menor retirada de los mismos.
Con respecto al análisis de eventos: en la cohorte de IC con FEVI mejorada, tras un seguimiento medio de 12 meses, ocurrieron 786 eventos (9%) de ingreso por IC ó muerte cardiovascular (ICC/MCV), (tasa cruda de eventos de 9.9 por 100 pacientes-año). El riesgo absoluto fue mayor en aquellos en los que se había retirado alguna medicación (iRAAS/ARNIs, BBs ó AMCs) frente a aquellos en los que no. Tras la adecuada ponderación, la retirada de medicación se asoció de manera independiente con un aumento del 38% en riesgo de ICC/MCV para retirada de iRAAS/ARNI y un aumento del 36% para AMCs. No se encontró asociación significativa entre retirada de BB y eventos.
En esta cohorte de ICFEVIm se contabilizaron 230 (2.6%) de muertes de causa cardiovascular y 669 (7.7%) ingresos por IC. Tras un análisis ponderado, la retira de medicación se asocio con un 32% mayor riesgo de ICC en el caso de iRAAS/ARNIs y un 43% mayor para AMCs, no así para BBs.
En ninguno de los grupos farmacológicos se encontró asociación estadísticamente significativa con el riesgo de MCV a 1 año.
En el análisis por subgrupos, la retirada de BB en el subgrupo de ICFEVIm en el rango 40-49% se asoció a mayor riesgo de MCV/ICC que el subgrupo FEVI> 50% ( P de interacción 0.03 significativa)
DISCUSIÓN
Se trata del único estudio conocido hasta el momento en el que se analiza la retirada de medicación en pacientes con ICFEVI mejorada y su asociación con morbi/mortalidad. Los principales hallazgos se pueden resumir en:
- La retirada de medicación neurohormonal en estos pacientes fue poco frecuente (4,4% iRAAS/ARNI, 1.3% ARNI, 3.3% BB y 17.2% AMC).
- La retirada de iSRAA/ARNI y AMC se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de eventos tipo ingresos por IC ó muerte cardiovascular.
- La retirada de BB no se asoció con mayor riesgo de MCV/ICC , aunque el riesgo parece ser mayor en el subgrupo de pacientes cuya FEVI mejoró al rango 40-49%.
Los hallazgos sugieren que los médicos han implementado en gran medida la recomendación de continuar con las terapias con ICFEr incluso tras objetivar mejoria en la FEVI. Las mayores tasas de interrupción de AMC en comparación con ISRAA y BBL pueden reflejar el mayor riesgo de problemas de tolerabilidad relacionados con esta clase farmacológica (empeoramiento de la función renal e hiperpotasemia). La menor retirada de iSRAA y BB puede deberse a también a su uso para manejo de comorbilidades como la hipertensión arterial y la fibrilación auricular. La TRC/DAI se asoció a menor retirada de BBs, pudiendo deberse a un menor miedo a la bradicardia.
La actual recomendación de mantener los tratamientos neurohormonales en pacientes con ICFEVI mejorada se basa en los resultados del TRED-HF, ensayo abierto que prueba la retirada de diuréticos de asa, ARM, BBL y RASi en 51 pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica (FE ≤40%) que habían normalizado clase funcional, péptidos natriuréticos y parámetros ecocardiográficos (FEVI> 50%). La recurrencia, definida por el deterioro de la parámetros ecocardiográficos, péptidos natriuréticos o síntomas a los 6 meses, ocurrió en el 44% del grupo retirada versus 0% en el grupo sin retirada, mostrando una señal clara de daño asociado a la retirada, aunque sin datos sobre mortalidad/morbilidad.
En el STOP-CRT 80 pacientes portadores de TRC y con FE ≥50% fueron aleatorizados a retirada versus MANT continuación de iSRAA o BB. Durante el seguimiento de 2 años, no hubo diferencias en el endpoint de remodelado negativo (aumento del >15% en el volumen sistólico indexado) que ocurrió solo en 6 (7,5%) sujetos frente al 10% de los pacientes aleatorizados al grupo de control. Sin embargo, se observó un reinicio de medicación en 21% de pacientes del grupo de retirada explicado por presencia de otras comorbilidades, lo que podría haber evitado observar señales claras de daño. A destacar, ni TRED-HF ni STOP-CRT fueron diseñados con potencia para evaluar end-points duros, y ambos excluyeron pacientes con etiología isquémica.
A pesar de la gran relevancia de esta cuestión en la práctica clínica habitual, la realización de ensayos clínicos aleatorizados estará siempre limitada por cuestiones éticas. La información que proporciona este estudio observacional es relevante, ya que muestra una asociación independiente entre la retirada de dos grupos farmacológicos, iSRAA/ARNI y AMC, y un aumento del riesgo de MCV ó ICC en pacientes con IC y FEVI mejorada. Esta asociación no se mostró para el grupo BB, aunque el en análisis por subgrupos hubo interacción significativa para la asociación en el grupo que mejoró FEVI 40-49% frente al de FEVI> 50%. Estos datos se añaden a los ya existentes sobre la no reducción de mortalidad asociada a uso de BB en pacientes con ICFEVI preservada.
Una limitación fundamental del estudio es que se basa en la definición de las guías americanas de ICFEVI mejorada (FEVI basal <40% y >40% en seguimiento). Los autores realizaron un subanálisis posterior basándose en la definición de las guías europeas (FEVI basal <40% y >50% en seguimiento), que incluyó una muestra menor, sin potencia para evaluar asociación con eventos duros. Además, tratándose de un estudio observacional, los hallazgos deberían evidentemente interpretarse como generadores de hipótesis.
CONCLUSIÓN
En esta muestra de pacientes con ICFEVI mejorada (> 40%) extraída del resgistro sueco de IC se ha encontrado que la retirada de medicación neurohormonal es poco frecuente. La retirada de iSRAA/ARNI y de AMC se asoció con mayor mortalidad ó ingresos por IC a un año. No se encontró asociación entre la retirada de BB y los eventos clínicos, aunque se sugiere mejor evolución de los pacientes que continuaron con BB y mejoraron FEVI en el rango 40-49%.
Los hallazgos, junto con los del TRED-HF, apoyan en beneficio no sólo en términos de remodelado, sino también en beneficio pronóstico de continuar con la medicación neurohormonal a pesar de evidenciar mejoría en FEVI, especialmente de los grupos iSRAAs y AMC. Además, se enfatiza la necesidad de más datos sobre el efecto pronóstico del mantenimiento ó la retirada de BB en la población de pacientes con IC y FEVI mejorada.
Referencias:
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