Autor/a: Dhingra NK, Verma S, Butler J, Anker SD, Ferreira
JP, Filippatos G, Januzzi JL y col.
Fuente: JACC Heart Fail. 2024 Jan;12(1):35-46. Epub 2023 Sep
13. Efficacy and Safety of Empagliflozin According to Background Diuretic Use in
HFrEF: Post-Hoc Analysis of EMPEROR-Reduced
PUNTOS CLAVE
• Las guías de práctica clínica recomiendan los inhibidores
del cotransportador de sodio-glucosa 2 como una indicación de clase I en
pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida.
• La empagliflozina, independientemente de la dosis de
diurético utilizada, reduce el tiempo hasta el primer evento de hospitalización
por insuficiencia cardíaca y las muertes por causas cardiovasculares.
• La empagliflozina prolonga el tiempo hasta el primer
aumento de la dosis de diurético, así como también prolonga el tiempo hasta el
inicio de los diuréticos en los pacientes que no los están tomando.
En pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de
eyección reducida (ICFEr), los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa
2 (SGLT2i), como empagliflozina y dapagliflozina, reducen las tasas de muerte
cardiovascular u hospitalización por la enfermedad, en aproximadamente un 25 %.
Estos beneficios se observan independientemente del estado
glucémico y hasta una filtración glomerular estimada de 20 mL/min/1,73 m2, lo
que ha llevado a que las guías de práctica clínica recomienden los SGLT2i como
una indicación de clase I en pacientes con ICFEr.
Aunque se ha sugerido que los SGLT2i promueven la diuresis y
la natriuresis, este efecto sería de corta duración. El análisis post hoc del
ensayo EMPEROR-Reduced analiza si la eficacia clínica de los SGLT2i varía según
el uso basal y según la dosis de los diuréticos.
Métodos
Se realizó un análisis post hoc del ensayo EMPEROR-Reduced,
que fue un ensayo doble ciego y aleatorizado. Los pacientes con ICFEr (fracción
de eyección ≤ 40 % y síntomas de clase funcional II-IV de la NYHA) fueron
aleatorizados para recibir 10 mg diarios de empagliflozina o placebo, además de
su tratamiento habitual.
Los pacientes fueron estratificados en cuatro grupos, según
el uso de diuréticos al inicio del estudio:
Sin diuréticos.
Dosis equivalentes a furosemida oral < 40 mg.
Dosis equivalentes a furosemida oral de 40 mg.
Dosis equivalentes a furosemida > 40 mg diarios.
Se utilizaron dosis equivalentes de otros diuréticos a
furosemida, según los informes publicados. Los antagonistas de los receptores
de mineralocorticoides no se consideraron diuréticos para este análisis.
El resultado primario fue el tiempo hasta la primera
hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular. Los
resultados secundarios incluyeron las hospitalizaciones totales por insuficiencia
cardíaca, los componentes del resultado primario y el tiempo hasta la
mortalidad por todas las causas. Se evaluó el estado de salud reportado por el
paciente utilizando el Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas. También se
recopilaron otros resultados de interés, como los cambios en el peso corporal,
la presión arterial, los niveles de la porción N-terminal del propéptido
natriurético cerebral (NT-proBNP), el hematocrito y los eventos adversos.
Resultados
Los datos de 3656 pacientes del ensayo EMPEROR-Reduced
estuvieron disponibles para este análisis. 482 (13,2 %) no recibían diuréticos,
731 (20,0 %) recibían < 40 mg, 1411 (38,6 %) recibían 40 mg y 1032 (28,2 %)
recibían > 40 mg de dosis equivalentes de furosemida.
Los pacientes que recibieron dosis más altas de diuréticos
al inicio del estudio tenían síndromes de insuficiencia cardíaca más avanzados,
lo que se evidenció en niveles más altos de NT-proBNP, mayores tasas de
hospitalización por insuficiencia cardíaca en los 12 meses anteriores y peores puntajes
en el Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas y en el sumario clínico (CSS).
Estos pacientes también tendían a tener tasas más altas de diabetes y
enfermedad renal crónica (ERC). La filtración glomerular estimada basal fue
menor entre los pacientes que tomaban dosis más altas de diuréticos.
Se documentó un beneficio constante de la empagliflozina en
todos los pacientes, independientemente de la dosis de diurético basal, con
respecto al tiempo hasta el primer evento de hospitalización por insuficiencia
cardíaca o la muerte por causas cardiovasculares (> 40 mg [HR: 0,88; IC: 95
%: 0,71-1,10]; 40 mg [HR: 0,65; IC: 95 %: 0,51-0,82]; < 40 mg [HR: 0,65; IC:
95 %: 0,46-0,92]; sin diuréticos [HR: 0,78; IC: 95 %: 0,47-1,29]; prueba de
tendencia p=0,192). Hubo una tendencia hacia la disminución de la eficacia de
la empagliflozina en su efecto sobre las hospitalizaciones totales, entre
aquellos que recibieron dosis más altas de diuréticos.
Para los datos relacionados con la hospitalización por
insuficiencia cardíaca, los HR fueron más bajos para los pacientes con una
dosis equivalente de diurético superior a 80 mg, que para aquellos con una
dosis equivalente de diurético mayor a 40 mg, pero igual o inferior a 80 mg.
Otros resultados
El efecto del tratamiento con la empagliflozina en la
mejoría de las puntuaciones del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas fue
similar en todos los grupos, independientemente de las dosis basales de
diuréticos. Del mismo modo, no hubo influencia de las dosis basales de
diuréticos sobre el efecto de la empagliflozina en la presión arterial
sistólica, el NT-proBNP o el hematocrito, tanto en la semana 12 como en la
semana 52.
Los pacientes que tomaban dosis más altas de diuréticos
tuvieron disminuciones más reducidas en el peso corporal con la empagliflozina
frente al placebo, después de 12 semanas de tratamiento. La significancia
estadística de esta tendencia desapareció a las 52 semanas. Por otro lado, los
pacientes que tomaban dosis más bajas de diuréticos tuvieron disminuciones más
significativas en los niveles de ácido úrico con la empagliflozina frente al
placebo, a las 52 semanas (prueba de tendencia p=0,026).
Cambios en las dosis de los diuréticos
La empagliflozina prolongó el tiempo hasta el primer aumento
de la dosis de diurético en todos los pacientes que tomaban estos fármacos al
comenzar el estudio (HR: 0,68; IC 95 %: 0,58-0,80; p<0,001). De manera
similar, el tiempo hasta el inicio de los diuréticos en los pacientes que no
los tomaban se prolongó en el grupo con la empagliflozina (HR: 0,62; IC: 95 %:
0,44-0,88; p<0,01).
Los pacientes que tomaban una dosis equivalente de
furosemida mayor a 40 mg y fueron asignados a la empagliflozina, tuvieron una
mayor probabilidad de interrupción permanente del diurético, en comparación con
el placebo (> 40 mg [HR: 1,17; IC: 95 %: 0,66-2,07); 40 mg [HR: 0,74; IC: 95
%: 0,46-1,19; < 40 mg [HR: 2,92; IC: 95 %: 1,55-5,50]; prueba de tendencia
p=0,029).
Seguridad
Independientemente de la asignación aleatoria al grupo de la
empagliflozina o al placebo, los pacientes con dosis basales más altas de
diuréticos experimentaron tasas totales más altas de eventos adversos. Sin
embargo, las tasas de lesión renal aguda, depleción de volumen, hipotensión,
hiperpotasemia, infecciones genitales e hipoglucemia confirmada fueron
similares en todos los subgrupos de diuréticos, tanto en los grupos con placebo
como en aquellos con la empagliflozina. No hubo cetoacidosis en ningún grupo.
Discusión
Los pacientes que tomaban dosis más altas de diuréticos al
inicio del estudio presentaron síndromes de insuficiencia cardíaca más
avanzados, por lo que tuvieron mayores tasas de hospitalización reciente por
insuficiencia cardíaca, así como peores puntajes basales en el Cuestionario de
Cardiomiopatía de Kansas.
La empagliflozina demostró un beneficio coherente en los
datos de hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte por causas
cardiovasculares en todos los grupos de pacientes, a través de los distintos
espectros de dosis equivalentes de furosemida. A su vez, mostró un efecto
ahorrador de diuréticos, retrasando el tiempo hasta el primer aumento de la
dosis o, incluso, el inicio de los mismos. Los pacientes que tomaban las dosis
más bajas de diuréticos y recibieron la empagliflozina, también mostraron una
mayor probabilidad de interrupción permanente del esquema de tratamiento
diurético.
Los datos sobre la coherencia del efecto de la
empagliflozina sobre las muertes por causas cardiovasculares o las
hospitalización por insuficiencia cardíaca en los pacientes con ICFEr,
independientemente de las dosis basales de diuréticos, se asemejan a los
resultados obtenidos por el estudio DAPA-HF. Sin embargo, a diferencia de él,
este análisis demuestra una posible eficacia atenuada de la empagliflozina en
los pacientes que toman las dosis más altas de diuréticos.
La explicaciones posibles para el efecto atenuado en ese
subgrupo podrían ser las siguientes:
Los pacientes que tomaban dosis más altas de diuréticos ya
presentaban tasas más altas de comorbilidades.
La población del ensayo EMPEROR-Reduced tenía muchos
pacientes con síndromes de insuficiencia cardíaca más avanzados, en comparación
con el ensayo DAPA-HF.
El uso previo de diuréticos de asa podría amortiguar los
efectos diuréticos osmóticos de la empagliflozina. Aunque los estudios clínicos
y experimentales no han podido demostrar un efecto diurético a largo plazo
asociado con los SGLT2i.
Hay tasas más altas de interrupción del tratamiento entre
los pacientes que toman dosis más altas de diuréticos.
Los cambios en las dosis de los diuréticos observados en
este análisis, probablemente sean causados por los efectos del SGLT2i en el
curso clínico de la insuficiencia cardíaca. En general, el aumento de las dosis
diuréticas ocurre después de la hospitalización, un evento que sucedió con
menos frecuencia en los pacientes que recibieron la empagliflozina.
Limitaciones
Los cambios en las dosis de los diuréticos a lo largo del
ensayo se registraron como aumentos o disminuciones, pero no se recopiló la
magnitud real de los cambios de dosificación. Además, estos análisis fueron
post hoc y no se corrigieron por multiplicidad.
Conclusiones
La empagliflozina demostró tener efecto en la reducción de
las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y en las muertes por causa
cardiovascular, junto con un perfil de seguridad equiparable, en todos los
grupos de pacientes con diferentes dosis basales de diuréticos.
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