Muchas interacciones se deben a la inhibición o inducción de enzimas metabolizadoras o transportadores de fármacos
Las vidas medias de las enzimas, los transportadores y los fármacos dictan la duración y relevancia del efecto
Interacciones de inhibición o inducción enzimática
Las enzimas metabolizan muchos fármacos a metabolitos activos o inactivos antes de su excreción. Algunos de los más importantes son miembros de la familia del citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C8 y CYP2C19.
Algunas enzimas pueden inhibirse (impedir que actúen). Esto suele reducir la conversión del sustrato en metabolitos, por lo que sus niveles aumentan. La inhibición suele ser reversible, pero a veces es irreversible.
Algunas enzimas pueden ser inducidas (hay más cantidad de la enzima disponible, por lo que hay más actividad). La inducción enzimática suele aumentar la conversión del sustrato en metabolitos, por lo que sus niveles disminuyen.
Terminología
- Los inhibidores son fármacos que pueden inhibir las enzimas.
- Los inductores son fármacos que pueden inducir enzimas.
- Los sustratos son fármacos que son metabolizados por la enzima.
Inhibición enzimática reversible
La inhibición reversible es la forma más común de inhibición enzimática. El inhibidor forma un enlace temporal con la enzima. Mientras el inhibidor está unido a la enzima, la enzima no puede interactuar con el sustrato.
La interacción suele comenzar con la primera dosis del inhibidor.
La interacción se detiene cuando se elimina el inhibidor (cinco vidas medias después de la última dosis).
Por ejemplo, el ketoconazol y el itraconazol son inhibidores reversibles del CYP3A4.
Inhibición enzimática irreversible
En la inhibición irreversible (a veces llamada "inhibición basada en mecanismos"), el inhibidor forma un complejo duradero o permanente con la enzima. La enzima queda inutilizable durante el resto de su vida útil.
La interacción puede comenzar con la primera dosis del inhibidor o un poco más tarde si la molécula inhibidora es un metabolito. Los inhibidores más fuertes y los fármacos de vida media corta tienden a producir inhibición más rápido que los más débiles.
La interacción detiene hasta cinco vidas medias del fármaco más hasta cinco vidas medias enzimáticas después de la última dosis del inhibidor. Una regla general para la inhibición irreversible del CYP3A4 es suponer que durará aproximadamente diez días después de la última dosis del inhibidor, si el inhibidor tiene una vida media relativamente corta, por ejemplo, menos de 18 horas.
Por ejemplo, la eritromicina y la claritromicina son inhibidores irreversibles del CYP3A4.
Inhibición enzimática útil
La inhibición enzimática puede ser beneficiosa. Algunas formulaciones utilizan una dosis baja de un potente inhibidor enzimático para reducir el metabolismo del fármaco activo. Esto permite utilizar una dosis más baja del fármaco activo.
Por ejemplo, en Paxlovid, el nirmatrelvir está coformulado con dosis bajas de ritonavir para inhibir el CYP3A4.
Inducción enzimática
No todas las enzimas CYP son inducibles. Se sabe que el CYP2C9 y el 3A4 son inducibles.
La inducción enzimática por fármacos de vida media corta se produce rápidamente, ya que el fármaco alcanza rápidamente el estado estacionario. Cuando el inductor tiene una vida media larga, la inducción puede tardar más en aparecer. La rifampicina (vida media de 2 a 3 horas) produce la inducción enzimática en 24 horas; El fenobarbital (vida media de 3 a 5 días) tarda aproximadamente una semana.
La interacción se detiene cuando se ha eliminado el inductor y las enzimas adicionales se degradan. Esto depende de la vida media del fármaco y de la enzima. Una regla general para los inductores del CYP3A4 es asumir que la reacción alcanzará su máximo al menos 14 días después de iniciar el inductor y persistirá durante al menos 14 días después de suspender el inductor, siempre que el inductor tenga una vida media relativamente corta.
Por ejemplo, la rifampicina es un inductor de CYP2C8, 2C9, 3A4/5/7, 2C19 y 2B6.
Enzimas CYP en el intestino
Las enzimas CYP, principalmente CYP3A4, también están presentes en la pared intestinal. Las moléculas de fármacos captadas y metabolizadas por las enzimas intestinales no llegan a la circulación sistémica para ejercer un efecto terapéutico. Por lo tanto, la inhibición de las enzimas intestinales permite que se absorba más del fármaco, lo que aumenta la biodisponibilidad. La inducción de enzimas intestinales reduce la biodisponibilidad.
La inhibición o inducción de enzimas intestinales puede ocurrir independientemente de la vía de administración sistémica del inhibidor o inductor enzimático, pero el fármaco sustrato debe administrarse por vía oral para que se vea afectado.
La vida media del recambio de las células intestinales es probablemente de 2,4 a 3,5 días. En consecuencia, es probable que la inhibición/inducción de enzimas intestinales clínicamente relevantes dure de 7 a 10 días después de la última dosis de inductor/inhibidor. Esto es independiente de cualquier efecto sobre las enzimas en el hígado.
Por ejemplo, el jugo de toronja inhibe irreversiblemente el CYP3A4 gastrointestinal; La interacción dura de 3 a 7 días después de que se detiene el consumo de jugo de toronja.
Vidas medias de las enzimas
Las vidas medias de las enzimas varían entre individuos, pero la mediana aproximada de las vidas medias de recambio de las enzimas CYP hepáticas humanas es:
- CYP1A2: 39 horas
- CYP2C8: 23 horas
- CYP2C9: 104 horas
- CYP2C19: 26 horas
- CYP2D6: 51 horas
- CYP3A4: 72 horas
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