Avances en Respiratorio. Pasado, presente y futuro de los LAMA en asma.

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Los receptores muscarínicos están implicados en la fisiopatología del asma. Los fármacos antagonistas de estos receptores, particularmente los de acción larga de los que su principal exponente es el tiotropio, desempeñan un papel relevante en el tratamiento de esta enfermedad.

El asma es una enfermedad crónica de las vías respiratorias que afecta a 300 millones de personas en el mundo y cuyo tratamiento de mantenimiento se basa en la administración de corticoides inhalados (ICS, por sus siglas en inglés) y beta 2-agonistas de acción larga (LABA, por sus siglas en inglés). A pesar de las recomendaciones y tratamientos disponibles, se estima que más del 50 % de los pacientes experimenta un control insuficiente de su enfermedad, con el consiguiente riesgo de exacerbaciones que ello supone.

Entre los fármacos existentes para añadir a la terapia antiasmática y mejorar su control se encuentran los antagonistas muscarínicos de acción larga (LAMA, por sus siglas en inglés), cuyo primer representante en ser autorizado fue el bromuro de tiotropio.


LAS VÍAS COLINÉRGICAS (MUSCARÍNICAS) EN EL ASMA

Las manifestaciones clínicas del asma y las exacerbaciones se deben al estrechamiento de la vía aérea, consecuencia de la inflamación y la hiperrespuesta asociada. La contracción del músculo liso bronquial representa la primera causa de obstrucción reversible de la vía aérea en el asma, y esta se encuentra bajo inervación autónoma. En la ventilación normal, tanto las vías simpáticas como las parasimpáticas, colinérgicas y no colinérgicas, están activadas.

Sin embargo, se piensa que la actividad colinérgica es la principal vía implicada en la broncoconstricción. Se ha observado que los pacientes asmáticos, a diferencia de los voluntarios sanos, presentan un aumento basal del tono muscular de la vía aérea (tono colinérgico). Aunque no se sabe con certeza en qué medida el tono colinérgico contribuye al estrechamiento de la vía aérea en el asma, el hecho de que la hiperrespuesta bronquial persista incluso en pacientes tratados a largo plazo con ICS, indica que no solo la inflamación explica las manifestaciones del asma.


RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Se conocen 5 subtipos de receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4 y M5) pero solo se ha identificado el papel funcional de los tres primeros:

• Receptores M1: están ampliamente distribuidos en los ganglios parasimpáticos y regulan la transmisión colinérgica.
• Receptores M2: se encuentran en las uniones neuromusculares de la musculatura lisa de la vía aérea y regulan un feedback negativo para reducir la transmisión de acetilcolina.
• Receptores M3: se expresan en las células musculares lisas pulmonares, regulando la contracción, y en las glándulas submucosas, regulando la secreción de moco.

Preferiblemente, los broncodilatadores antimuscarínicos deben tener más afinidad por los M1 y M3 y menos por los M2.


PAPEL DE TIOTROPIO Y OTROS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS DE ACCIÓN LARGA (LAMA) EN EL ASMA

Dado que la inflamación no es el único mecanismo que subyace en la fisiopatología del asma, diversos hallazgos podrían explicar el papel beneficioso de los LAMA en el asma.

Posibles explicaciones fisiopatológicas del beneficio de los LAMA en el asma:

• La actividad colinérgica es el principal desencadenante de contracción de la musculatura lisa bronquial.
• Los pacientes asmáticos presentan un tono muscular de la vía aérea basalmente aumentado.
• El tratamiento agudo con anticolinérgicos reduce el tono muscular de la vía aérea.
• Los mediadores locales de la inflamación de la vía aérea podrían influir en el aumento del tono colinérgico.
• La actividad colinérgica podría desempeñar un papel predominante en la remodelación de la musculatura lisa de la vía aérea.
• Los receptores colinérgicos de las células submucosas pulmonares regulan la secreción de moco.
• El aumento del tono muscular y colinérgico podrían contribuir a la hiperrespuesta bronquial.
• Los antagonistas colinérgicos podrían tener una acción antiinflamatoria no neuronal.
• Los pacientes con asma podrían tener una expresión anómala de receptores muscarínicos.
• Los pacientes asmáticos podrían presentar un aumento de la liberación de acetilcolina en las terminaciones nerviosas colinérgicas.
• Los pacientes asmáticos podrían presentar niveles reducidos de neuromoduladores que atenúen la neurotransmisión colinérgica.

El primer LAMA autorizado para el tratamiento del asma fue el bromuro de tiotropio. Se trata de un derivado de amonio cuaternario con afinidad muscarínica funcional, es decir, su unión a los receptores M3 y M1 es más prolongada que a los M2. Su semivida en el receptor M3 es de aproximadamente 35 h.

Aunque actualmente tiotropio es el único LAMA con indicación en asma, otros fármacos como glicopirronio, aclidinio y umeclidinio están siendo estudiados en pacientes asmáticos e incluso están en desarrollo moléculas con una acción dual antimuscarínica y beta-agonista.

Las vías parasimpáticas muscarínicas desempeñan un papel fisiopatológico relevante en el asma. Los fármacos destinados a inhibirlas, los LAMA, no solo tienen un pasado y un presente en el asma, sino también un futuro prometedor, a la luz de la investigación realizada y en marcha con estas moléculas.


Fuentes bibliográficas

1. Price D, Fromer L, Kaplan A, van der Molen T, Román-Rodríguez M. Is there a rationale and role for long-acting anticholinergic bronchodilators in asthma? NPJ Prim Care Respir Med. 2014 Jul 17;24:14023. Ver fuente.
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