Cardiología hoy, blog. Ivabradina en la IC con función preservada. Estudio EDIFY.

Ensayo clínico que evaluó el efecto de la reducción de la frecuencia cardiaca obtenida con ivabradina sobre la función cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.

Se incluyó a 179 pacientes mayores de 50 años, en clase funcional II y III de la New York Heart Association (NYHA), con enfermedad estable durante al menos 4 meses, en ritmo sinusal, con frecuencia cardiaca mayor de 70 lpm, con NT-proBNP > 220 pg/ml (BNP >80 pg/ml), <450m en el test de 6 minutos y FEVI > 45%. Ivabradina (o placebo) fueron titulados hasta dosis de 7,5mg cada 12 horas. Los pacientes fueron seguidos durante 8 meses, evaluándose los tres endpoints primarios (relación E/e´, distancia recorrida en el test de 6 minutos y el NT-proBNP).

A nivel basal la mediana de E/e´ fue 12,8 [rango intercuartil (IQR): 9,9-16,3], la mediana de la distancia recorrida en el test de 6 minutos fue 320 metros [IQR: 247-375] y la mediana del NT-proBNP fue 375pg/mL [IQR: 253-701]. La mediana de la frecuencia cardiaca fue de 75 lpm [IQR: 70-107 lpm]. Se aleatorizaron un total de 171 pacientes (87 en el grupo de ivabradina y 84 en el grupo de placebo). Tras 8 meses de tratamiento, 153 pacientes completaron el seguimiento. Los resultados mostraron una mediana de reducción de frecuencia cardiaca de 13 lpm [IQR: 18-6 lpm] en el grupo de ivabradina, y 3,5 lpm [IQR: 11,5-3 lpm] en el grupo de placebo. La diferencia estimada entre los grupos fue de 7,7 lpm; 90% intervalo de confianza (IC): 10-5,4 p<0,0001. No hubo apenas diferencia en la mediana de E/e´ en ambos grupos [mediana tras el seguimiento:+1 (IQR -0,8 a 2,9) en el grupo de ivabradina y -0,6 (IQR: -2,2 a 1,4) en el grupo de placebo, siendo la diferencia estimada entre ambos grupos 1,4, 90% IC 0,3-2,5; p=0,135]. No hubo cambios significativos en ninguno de los otros endpoints ni una tendencia aparente.

En pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, la disminución de la frecuencia cardiaca asociada a ivabradina no se asoció con mejores resultados, por lo que no apoya el uso de ivabradina en estos pacientes.

Comentario

La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada abarca entre un 40-50% de los pacientes con insuficiencia cardiaca y su incidencia está en aumento. Aunque las causas de la misma no son del todo bien conocidas, se da con más frecuencia en pacientes de mayor edad y con mayor comorbilidad asociada. Los criterios diagnósticos de esta entidad según las guías de práctica clínica son la presencia de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, FEVI ≥50%, elevación de los péptidos natriuréticos (proPNP >125 pg/mL o BNP >35 pg/mL y al menos un criterio adicional, enfermedad estructural cardiaca relevante (HVI, dilatación de aurícula izquierda) o disfunción diastólica (volumen AI >34 mL/m2, masa VI >115 g/m2 en varones, >95 g/m2 en mujeres, E/e´>13, e´ media de la pared septal y lateral <9 cm/s). En el estudio EDIFY algunos criterios difieren de estos, incluyendo pacientes con FEVI ≥45% y cifras algo mayores de péptidos natriuréticos, aunque estos criterios de inclusión fueron modificados una vez comenzado el estudio debido a que el ritmo de inclusión era inferior al esperado. Se trata de una entidad para la que actualmente no existe ningún tratamiento específico salvo el tratamiento sintomático y el control de las comorbilidades asociadas.

Ivabradina es un fármaco que actúa a nivel de los canales If del nodo sinusal disminuyendo la frecuencia cardiaca. La hipótesis de que una disminución de la frecuencia cardiaca se asocie a una disminución de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo con mejoría de la función diastólica ha sido la base del estudio EDIFY. A pesar de que se consiguió una reducción mayor de la frecuencia cardiaca con ivabradina respecto al grupo de placebo, no se objetivó la mejoría esperada, ni una tendencia a la misma. Según los autores, este hecho podría explicarse porque los pacientes incluidos presentan una historia de enfermedad de larga evolución, con mayor desarrollo de fibrosis miocárdica y peor respuesta al fármaco. Los pacientes con mayor cantidad de tejido fibrótico presentan un gasto cardíaco muy dependiente de la frecuencia cardiaca, y al disminuir esta, podría disminuir el gasto cardiaco.

Además, se trata de un estudio pequeño sin gran potencia estadística, con alta tasa de fracaso en el cribado de pacientes, habiéndose detenido el reclutamiento antes de alcanzar los objetivos por ritmo de inclusión lento y con un seguimiento posterior corto. Los pacientes incluidos se encontraban en una situación clínica muy estable, ya que todos estaban en ritmo sinusal, tenían una aceptable capacidad funcional, cifras de proBNP no demasiado elevadas y además no presentaban ingresos recientes por insuficiencia cardiaca; por lo que hay que tener en cuenta que en este perfil de paciente es más difícil objetivar mejoría significativa. Por otro lado, los objetivos propuestos no son objetivos tan potentes como podrían haber sido la disminución de la mortalidad, del número reingresos...

Anteriormente, se han realizado otros estudios con otros fármacos en este grupo de pacientes, como espironolactona en el estudio internacional TOPCAT. En este estudio se objetivó una tendencia a la mejoría clínica con espironolactona pero no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos brazos (espironolactona vs placebo) en el conjunto de objetivos primarios de muerte de origen cardiovascular, parada cardiaca recuperada y hospitalización por insuficiencia cardiaca. En el análisis post hoc se observaron diferencias en los pacientes del grupo placebo entre las diferentes regiones. Los pacientes incluidos en los países de Europa del este presentaban menor probabilidad de sufrir eventos que los incluidos en América. Esta selección inadecuada de los pacientes podría explicar dichos resultados.

Por otro lado, ivabradina se ha probado en otros contextos clínicos. En el estudio SIGNIFY se analiza la efectividad del tratamiento con ivabradina en pacientes con cardiopatía isquémica crónica estable. El objetivo principal fue el conjunto de mortalidad cardiovascular y el IAM no fatal y el secundario cada uno de estos por separado. No se observó ningún beneficio en el grupo de ivabradina respecto al de placebo en ninguno de los objetivos, aunque ivabradina sí demostró mejorar la calidad de vida respecto a placebo como tratamiento antianginoso.

En cuanto a la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección deprimida sí existe tratamiento farmacológico que ha demostrado efectividad. Ivabradina mediante el estudio SHIFT, ha demostrado efectividad en este grupo de pacientes, siendo actualmente su principal indicación. En este se objetivó una tendencia a la reducción de la mortalidad total, pero el efecto beneficioso de ivabradina se produjo sobre todo a expensas de la reducción de ingresos hospitalarios por insuficiencia cardiaca. Además, se objetivó un efecto beneficioso adicional en el proceso de remodelado ventricular incluso cuando la disminución de la FEVI se asocia con disfunción diastólica severa.

De estos resultados se podría deducir que ivabradina sí es un fármaco efectivo en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección deprimida por un mecanismo independiente de la reducción de la frecuencia cardiaca y en relación con mecanismos de remodelado ventricular. Sin embargo, este efecto no puede extrapolarse a otros grupos de pacientes como, en el caso que nos ocupa, aquellos con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.

Referencia

Effect of ivabradine in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the EDIFY randomized placebo-controlled trial

• Michel Komajda, Richard Isnard, Alain Cohen-Solal, Marco Metra, Burkert Pieske, Piotr Ponikowski, Adriaan A. Voors, Fabienne Dominjon, Cécile Henon-Goburdhun, Matthieu Pannaux, and Michael Böhm.
• Eur J Heart Fail 2017 published online 30 April DOI: 10.1002/ejhf.876.