RedGdps. Los análogos de los GLP-1 aumentan el riesgo de enfermedad de las vías biliares y de la vesícula biliar

No hace mucho hablamos de los resultados del estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results) y al margen de sus resultados nos sorprendió que hubiera más enfermedades relacionadas con las vías biliares y de la vesícula biliar  en el grupo del liraglutide que en el del placebo (61 de 2481 frente a 12 de 1242), incluidos problemas graves  relacionados con ésta. El número de colecistectomias debidas a colelitiasis o colecistitis fueron 40 de 2481 para el liraglutide y  6 de 1242 para el placebo. Lo que nos hizo preguntarnos si este efecto secundario era común de los derivados incretínicos, de las dos familias, sean inhibidores de los dipeptidil peptidasa–4 (inh DPP-4) y de los análogos del glucagon-like peptide 1(GLP-1), o de alguno de ellas en particular, o era un efecto exclusivo de esta molécula, el liraglutide.
Se sabe que in vitro los GLP-1 aumentan la proliferación y la actividad de los colangiocitos, lo que incrementó en su día la preocupación sobre el posible incremento del riesgo de presentar enfermedades relacionadas con las vías biliares, la litiasis biliar, sean colecistitis o colangitis o incluso cáncer del conducto biliar. Según la base de datos de la  OMS la utilización de los derivados incretínicos se les ha relacionado con 1069 casos de enfermedad de las vías biliares o litiasis biliar y 79 casos de neoplasia malignas  de las vías biliares o de la vesícula biliar  en todo el mundo desde el 2007, que teniendo en cuenta la generalización de estos tratamientos no parece un dato preocupante. Sin embargo, dado que es un tema poco estudiado y no existen estudios observacionales específicos al respecto, este estudio de base poblacional que comentamos tiene, creemos, su interés. Intenta determinar si la utilización de estos fármacos están asociados con un aumento del riesgo de enfermedad de las vías biliares y de la vesícula biliar en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Se realizó este estudio de base poblacional relacionando  los datos de la “United Kingdom (UK) Clinical Practice Research Datalink (CPRD)” que recoge la información de 13 millones de pacientes (8% de UK) con la base de datos hospitalaria  “Hospital Episodes Statistics (HES)” que incluye la información de los pacientes ingresados diariamente en los hospitales en base la codificación mediante la  ICD-10.
Según esta cohorte se identificaron a 71.369 pacientes mayores de 18 años que iniciaron un tratamiento con antidiabéticos no insulínicos (ADNI) entre enero del 2007 y marzo del 2014. Para un seguimiento medio de 3,2 años se estudiaron a 227.994 personas por año. Se comparó la utilización reciente de derivados incretínicos solos o en combinación con otros tratamientos ADNI (al menos dos fármacos). Se calcularon según un modelo estadístico proporcional tiempodependiente  Cox los hazard ratios (Hr) de este tipo de complicaciones de unos fármacos frente a otros.
Entre estos hubo 853 pacientes con ingresos por urgencias con problemas relacionados con la vesícula biliar  en el tiempo estudiado, o una tasa de incidencia de 3,7 casos por 1000 personas/año (IC 95% 3,5-4,0). Entre estos hubo colelitiasis (563), colecistitis (368), colangitis (5) y otras enfermedades relacionadas con las vías biliares (151). Según este análisis los inh DPP-4 no estarían asociados a un riesgo aumentado de presentar problemas de las vías biliares ni de la vesícula biliar en comparación con otros ADNI (3,6 frente a 3,3 por 1000 personas y año; HR, 0,99; IC 95% 0,75-1,32). Por el contrario los análogos de los GLP-1 aumentarían el riesgo de enfermedades de los conductos biliares y de la vesícula biliar  (6,1 frente a 3,3 por 1000 personas y año; HR, 1,79; IC 95% 1,21-2,67). En un análisis secundario se vio que los análogos de los GLP-1 estarían también asociados a un riesgo aumentado de colecistectomía (HR, 2,08; IC 95%, 1,08-4,02). La duración de la DM2 no influyó en la asociación. 
Concluyen en la línea de los resultados del  LEADER que la utilización de los análogos de los GLP-1 aumentan el riesgo (79%) de enfermedades relacionadas con las vías biliares y de vesícula biliar en los 180 primeros días de utilización. La explicación de este hecho no está clara y se la ha relacionado con el aumento de la saturación de colesterol en la bilis al perder peso  o al aumento de la actividad de los colangiocitos.

Faillie JL1, Yu OH2, Yin H3, Hillaire-Buys D4, Barkun A5, Azoulay L6.  Association of Bile Duct and Gallbladder Diseases With the Use of Incretin-Based Drugs in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. JAMA Intern Med. 2016 Aug 1. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.1531. [Epub ahead of print]