IntraMed News. Puesta al día en el tratamiento de la tuberculosis resistente.

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Prof. Dr. Domingo Palmero
Jefe División Neumotisiología, Hospital Muñiz / USAL / UBA / OPS-OMS

La tuberculosis (TB) drogorresistente (DR) es una grave amenaza a los esfuerzos para el control de la enfermedad. Aunque la TB multidrogorresistente (TB-MDR) representa aproximadamente el 5% de la incidencia mundial de TB (2014) y la TB extensamente resistente (TB-XDR) el 10 % de la TB-MDR, el costo del tratamiento de este relativamente pequeño grupo de pacientes supera al de todo el resto, además del requerimiento de recursos diagnósticos costosos y limitados en muchos países y, por supuesto, de un elevado índice de sospecha por parte del equipo de salud.

Se define TB monorresistente, como aquella provocada por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistente a solamente una droga anti-TB. Las más comunes son la monorresistencia a isoniacida y a estreptomicina, pero representa un riesgo particular la monorresistencia a rifampicina, que es un marcador subrogante de la TB-MDR.

TB-MDR es definida como la provocada por cepas de M. tuberculosis resistentes como mínimo a isoniacida y rifampicina. En la TB-XDR se agrega a una cepa multirresistente la resistencia adicional a por lo menos una fluoroquinolona anti-TB (levofloxacina o moxifloxacina) y a por lo menos un inyectable de segunda línea (kanamicina, amikacina, capreomicina o viomicina). Existe una forma intermedia entre ambas, que es la TB pre-XDR, que es cuando una cepa MDR adquiere resistencia adicional a por lo menos una fluoroquinolona anti-TB (levofloxacina o moxifloxacina) o a por lo menos un inyectable de segunda línea (kanamicina, amikacina, capreomicina o viomicina). Es más grave la situación en cuanto a amplificación de resistencia la TB-preXDR con resistencia a fluoroquinolonas.

En las cohortes OPS/OMS 2011 de las Américas se observa –en comparación con los casos nuevos presuntamente sensibles- un bajo éxito terapéutico (tratamiento terminado + curación bacteriológicamente demostrada), tanto en TB-MDR (59%) como en TB-XDR (15%).

Los fármacos anti-TB útiles para tratar la TB-DR pueden ser divididos en tres grupos:

1) Fármacos usadas desde antiguo en el tratamiento de la TB: Isoniacida en alta dosis Pirazinamida Etambutol Inyectables de segunda línea (kanamicina, amikacina, capreomicina y viomicina) Bacteriostáticos orales (cicloserina/terizidona, etionamida/protionamida, PAS)

2) Fármacos repropuestos para su uso en TB (es decir, que no fueron prescriptos originalmente como anti-TB) Fluoroquinolonas (levofloxacina, moxifloxacina) Linezolid Clofazimina Carbapenemes /clavulanato (imipenem o meropenem)

3) Nuevos fármacos: Diarilquinolinas: bedaquilina Nitroimidazopiranos (derivados del metronidazol): delamanid y pretomanid

Las fluoroquinolonas no han demostrado hasta el presente mejorar los resultados o acortar el esquema clásico de tratamiento de la TB (estudios REMOX Y OFLOTUB), pero son de suma utilidad en el tratamiento de la TB-DR. Aunque no está acabadamente demostrado, se considera –basándose en parámetros farmacocinéticos y bacteriológicos- que la moxifloxacina sería de mayor actividad antibacilar que la levofloxacina.

Por otra parte, la levofloxacina es de suma utilidad en el tratamiento de la TB cuando aparecen reacciones adversas, dado su muy bajo perfil de toxicidad. Se puede utilizar levofloxacina en alta dosis (1.000 mg/d) en el tratamiento de la TB-XDR (aunque es preferible la moxifloxacina) y también están en curso ensayos de moxifloxacina en alta dosis (800 mg/d), dado que –al igual que con la isoniacida- existen cepas resistentes a la concentración estándar en el antibiograma de la moxifloxacina, pero sensibles a concentraciones más altas.

El linezolid es un derivado de la cicloserina, de buena actividad antibacteriana en Staphylococcus aureus meticilino resistente y que ha demostrado ser activo contra el M. tuberculosis. Se utiliza ampliamente en el tratamiento de la TB-XDR y pre-XDR, también para completar un esquema terapéutico en caso de imposibilidad de administrar otros fármacos por reacciones adversas. Presenta el inconveniente de su costo y un perfil de toxicidad relativamente alto (mielotóxico, neuritis óptica y periférica), que disminuye al ser administrado en dosis de 600 mg/d (estándar en TB). Existen ensayos en curso actualmente, indicado a ¼ de su dosis.

El M. tuberculosis es sensible a carbapenemes, pero posee una beta lactamasa de espectro extendido que es inhibida selectivamente por el ácido clavulánico. La administración en TB-XDR y pre-XDR de immipenem-cilastatin o meropenem asociados a clavulánico es efectiva tanto in vitro como en pacientes. Se considera de mayor eficacia al meropenem, aunque su costo es mayor. Ambos fármacos se administran en forma EV, lo cual prácticamente impide su utilización el paciente ambulatorio.

La clofazimina, de reconocida actividad sobre el M. leprae es activa in vitro sobre el M. tuberculosis, pero los ensayos clínicos han dado resultados poco convincentes. A comienzos de este siglo comenzó a utilizarse en Bengala (Bangladesh) un régimen acortado de 9 meses para pacientes con TB-MDR basado en la aplicación de un inyectable (kanamicina), una fluoroquinolona a doble dosis (gatifloxacina, en desuso en la actualidad y reemplazada por moxifloxacina), protionamida, isoniacida en alta dosis, etambutol, pirazinamida y clofazimina.

Se logró una alta tasa de curación y muy escasa recaídas en pacientes con un perfil de resistencia limitado a isoniacida y rifampicina. Esta experiencia, publicada en 2010, llevó a la realización de otros estudios en países de África, que fueron igualmente exitosos. Por lo tanto en la actualidad la clofazimina es considerada como una droga de utilidad, probablemente activa en forma sinérgica con una o más de los fármacos coadministrados.  El estudio multicéntrico STREAM (en curso) está diseñado para probar la eficacia de un esquema acortado que incluye clofazimina y moxifloxacina en alta dosis respecto del tratamiento estándar de 2 años de la TB-MDR.

Respecto de nuevos fármacos anti-TB, la bedaquilina es un antipalúdico que resulta inhibidor de la ATP sintetasa del M. tuberculosis, hallazgo publicado en 2005 y rápidamente llevado a la práctica clínica dado la urgente necesidad de nuevos fármacos para el tratamiento de las formas altamente resistentes de TB. El primer ensayo clínico que mostró su eficacia se publicó en 2009 y fue aprobada por la FDA para su uso en TB-DR en 2012.

También se han publicado casos aislados de micobacteriosis por M. abscessus (un patógeno altamente resistente) tratados con bedaquilina. Interactúa con la rifampicina, por lo cual no puede ser incluida como droga de primera línea en tratamientos estándares de la TB y ha quedado relegada su utilización a TB XDR y pre-XDR. Es imprescindible una cuidadosa indicación para evitar la monoterapia, dado que existen cepas del M. tuberculosis naturalmente resistentes pasibles de ser seleccionadas en esa situación. La reacción adversa más preocupante de la bedaquilina es la prolongación del QT, efecto compartido por moxifloxacina, clofazimina y derivados del nitroimidazopirano. Existen disponibles en Internet Guías OMS sobre su uso (WHO/HTM/TB/2013.6).

Delamanid y pretomanid son derivados de nitroimidazopirano activos sobre el M. tuberculosis con un mecanismo de acción diferente de la bedaquilina, pero que comparten su efecto sobre la prolongación del QT. Por este motivo su coadministración fue incialmente contraindicada. Existe en desarrollo en la actualidad un ensayo farmacocinético y de toxicidad sobre el uso conjunto de delamanid y bedaquilina (ensayo NCT 02582048).

Las primeras publicaciones sobre la efectividad clínica del delamanid surgen en 2011 (Diacon AH, actividad bactericida precoz) y 2012 (Gler MT, eficacia a 60 días de tratamiento). También se han publicado Guías provisionales OMS sobre su utilización (WHO/HTM/TB/2014.23), que están en revisión en la actualidad.
Un fármaco con un perfil similar de actividad anti-TB pero aparentemente menor toxicidad es el pretomanid, también en ensayo en la actualidad.

Por último, han surgido varias experiencias muy interesantes del tratamiento de la TB-MDR mediante asociaciones de fármacos antiguos, nuevos y repropuestos. Entre ellas sobresale el uso combinado de la pirazinamida (1954, pero con bajo perfil de resistencia atribuido a su potente actividad bactericida y el uso solamente en la etapa inicial del tratamiento estándar de la TB), moxifloxacina y el pretomanid (Dawson R, et al. The Lancet 2015). Estos esquemas serían potencialmente útiles tanto en TB pansensible como MDR.

Para cerrar esta breve reseña, concluimos que:

La TB drogorresistente es un problema de magnitud creciente, que requiere largos tratamientos  de reducida eficacia.   Se requieren esquemas eficaces y de menor duración tanto para la TB drogorresistente.   Están en curso diversos estudios que ensayan combinaciones varias de drogas anti-TB antiguas, nuevas y repropuestas. Sus resultados estarán disponibles en 2-3 años como mínimo.   Así como disponemos de métodos moleculares que diagnostican Mycobacterium tuberculosis y drogorresistencia en horas, necesitamos tratamientos acordes a la realidad diagnóstica actual.