Preevid. Administración tópica de antiinflamatorios no esteroideos en pacientes ancianos y posibles reacciones adversas sistémicas.

Tras la revisión de los documentos seleccionados concluímos que el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) vía tópica se puede considerar una opción efectiva y segura para el manejo de la artrosis de articulaciones superficiales (rodilla y mano) en personas de edad avanzada, mostrando estos agentes tópicos un menor riesgo de eventos adversos (EA) graves en comparación con los AINEs orales. En consecuencia, los AINEs tópicos podrían ser utilizados como alternativa terapéutica en aquellos pacientes que por su edad o por la presencia de comorbilidades tienen un mayor riesgo de EA relacionados con los AINEs o en quienes estos fármacos, vía oral, están contraindicados.

No obstante, con la utilización de AINEs tópicos existe un mayor riesgo de EA locales y no desparece la posibilidad de EA sistémicos. No se ha encontrado información que clarifique si el tipo de formulación influye en la seguridad y efectividad del agente tópico o si hay diferencias entre los diferentes AINEs tópicos.

Las guías de práctica clínica consultadas^(1-3) que abordan el manejo farmacológico de la artrosis consideran los AINEs tópicos como una alternativa terapéutica a considerar por encima de las formulaciones orales. Y en una de las guías se recomienda de forma específica que en las personas > 75 años con osteoartritis de rodilla o mano se debe utilizar como parte del manejo inicial un AINE tópico en lugar de AINEs orales.

En el sumario de evidencia de Uptodate⁽⁴⁾ sobre el tratamiento farmacológico inicial de la osteoartritis se sugieren los AINEs tópicos como alternativa a la administración vía oral de los AINEs en pacientes con dolor leve a moderado que no pueden tolerar o deben evitar los AINEs orales (por ejemplo, los pacientes de 75 años o más). Añaden que se prefiere probar los AINEs tópicos en pacientes que toleran mal los AINEs orales en lugar de utilizar opiáceos, capsaicina, o los ensayos con diferentes AINEs orales debido a la mayor seguridad y mejor tolerancia del agente tópico, y que también se prefieren los AINEs tópicos frente a los opioides en los pacientes no pueden tomar AINE orales.

Una revisión sistemática (RS) de la Cochrane de 2012^(5), que evaluó el uso de los AINE tópicos para el dolor musculoesquelético crónico, analizó la información disponible en 34 estudios de 32 publicaciones (7688 participantes); 23 estudios compararon un AINE tópico con placebo. Los resultados mostraron que los AINE tópicos fueron significativamente más efectivos que el placebo para aliviar el dolor debido a los trastornos musculoesqueléticos crónicos. Los mejores datos se encontraron para el diclofenaco tópico en la osteoartritis, donde el número necesario para tratar (NNT) para un alivio del dolor de al menos un 50% durante 8 a 12 semanas en comparación con placebo fue de 6,4 para la solución y 11 para la formulación en gel. Hubo muy pocos datos de buena calidad para calcular los NNT para otros AINE tópicos individuales en comparación con placebo. La comparación directa del AINE tópico con un AINE oral no mostró diferencias en la eficacia. Se produjo un aumento de los EA locales (reacciones en la piel en su mayoría leves) con los AINE tópicos comparados con placebo o con AINE orales, aunque no se observó un aumento de los EA graves. Los EA gastrointestinales con los AINE tópicos no fueron diferentes del placebo, y fueron menos frecuentes que con los AINE orales.

La revisión concluía que el diclofenaco tópico es tan efectivo como el diclofenaco oral en la osteoartritis de la rodilla o la mano, y probablemente tan eficaz como otros AINE orales; hay evidencia de buena calidad de que el diclofenaco tópico muestra una menor incidencia de EA  sistémicos, particularmente de daño gastrointestinal grave, lo cual hace que este preparado se considere un tratamiento de primera línea útil, sobre todo para las personas mayores que son más susceptibles a daño gastrointestinal por los AINE orales. Se añade que no hay evidencia que permita establecer la efectividad de otros AINE tópicos, o para condiciones dolorosas crónicas distintas de la osteoartritis de rodilla o mano.

En la respuesta a la pregunta de si en adultos con dolor musculoesquelético crónico, hay evidencia de ensayos controlados aleatorios (ECAs) que apoye el uso de los AINE tópicos (publicada por el servicio “Cochrane Clinical Answer”)⁽⁶⁾ se resume, en base a los resultados de la revisión sistemática anterior:

• Que los AINE tópicos mostraron ser superiores al placebo en 2-12 semanas, pero se asociaron con una mayor incidencia de EA locales, tales como sequedad de la piel, eritema, prurito (5 vs 3 por cada 100 personas) y suspensión del tratamiento (4 vs 3 por 100 personas) a favor de placebo.
• No hubo evidencia de una diferencia en los EA sistémicos en comparación con el placebo.
• El éxito clínico fue equivalente con el uso de los AINE tópicos en comparación con los AINE orales (ibuprofeno, celecoxib y diclofenaco) a las 4-12 semanas y en comparación con otros tratamientos tópicos (gel de árnica 50%, gliceril trinitrato al 1%, o gel homeopático) a las 3- 4 semanas.
• En comparación con los AINE orales, los AINE tópicos se asociaron a un aumento de los EA locales, pero una disminución de los EA gastrointestinales, ninguno de los cuales causó aumento de la suspensión del tratamiento en 4-12 semanas.
• Se señalan como limitaciones del estudio la preponderancia de estudios de más corta duración, la restricción a las poblaciones con osteoartritis de la mano o rodilla, y el riesgo de sesgo de publicación.

Otra RS de la Cochrane⁽⁷⁾, actualizada en 2015 en su versión inglesa, revisa la eficacia y seguridad de los AINEs tópicos en el manejo del dolor musculoesquelético agudo en adultos (con 61 estudios incluidos) y concluye que los geles tópicos de diclofenaco, ibuprofeno o ketoprofeno proporcionan buen alivio del dolor en los trastornos musculoesqueléticos agudos dolorosos y son mejor tolerados que las formulaciones orales.

Respecto a su uso en personas de edad avanzada en la revisión se indica que la edad media de los participantes en los estudios individuales varió de 25 a 57 años, pero que personas mayores, de 60 a 80 años, también fueron incluidos en algunos estudios, y los bajos niveles de EA, predominantemente leves, supone que esta vía de administración de los AINE es adecuado para todos los grupos de edad capaces de gestionar el proceso de aplicación. Añaden que la información disponible sobre la aplicación a largo plazo, 12 semanas o más, en población mayor con artritis, confirman esta suposición.

Se han identificado además dos análisis "post hoc" de ensayos clínicos que evalúan la seguridad a corto (hasta 12 semanas de tratamiento)⁽⁸⁾ y a largo plazo (hasta 12 meses de tratamiento)⁽⁹⁾ del uso de gel tópico de diclofenaco sódico (GDS) al 1% en pacientes con osteoartritis de rodilla/mano en base a la edad (<65 años o ≥ 65 años) y en función de la presencia o ausencia de comorbilidades (la hipertensión, diabetes tipo 2, enfermedad cerebrovascular o cardiovascular). Se analizaron los datos de 1.426 pacientes con osteoartritis leve-moderada de la rodilla y de 783 pacientes con osteoartritis leve-moderada de la mano en los que se aplicó GDS o placebo en las rodillas durante 12 semanas o en las manos durante 8 semanas, en el estudio sobre seguridad a corto plazo⁽⁸⁾. En el análisis de la seguridad a largo plazo, se analizó la información proveniente de 947 pacientes con osteoartritis de una o ambas rodillas en los que se utilizó GDS o placebo durante 9 o 12 meses⁽⁹⁾. En ambos estudios los EA sistémicos de la formulación tópica (a corto o largo plazo) frente a placebo fueron similares, independientemente de la edad de los pacientes y de la presencia o ausencia de comorbilidades. Se concluye que el tratamiento con este AINE tópico puede ser una opción adecuada en los pacientes con dolor localizado en unas pocas articulaciones para quien el uso de AINE orales supone un riesgo inaceptable de EA⁽⁸⁾ y que el tratamiento a largo plazo es seguro en subpoblaciones de pacientes con un elevado riesgo de eventos adversos relacionados con los AINE⁽⁹⁾.

Se considera en consecuencia que el GDS puede ser administrado de forma segura como tratamiento a largo plazo en pacientes de edad avanzada con la artrosis de rodilla y en pacientes con enfermedades concomitantes que les predisponen a eventos adversos relacionados con los AINEs⁽⁹⁾.

Cabe destacar, no obstante, que los autores de ambos trabajos declaran la existencia de conflicto de interes (financiación de la industria farmacéutica).

Por su parte, en otra RS de 2010⁽¹⁰⁾, en la cual se revisaron los EA asociados con el uso de AINEs tópicos en pacientes mayores con osteoartritis, se describe que aunque los AINE tópicos son más seguros que los AINE por vía oral (en cuanto a EA graves), una proporción sustancial de los adultos mayores informan de EA sistémicos con el uso de agentes tópicos:

Se incluyeron en la revisión 19 estudios (de los cuales 16 fueron ensayos clínicos aleatorios con un total de 4.428 participantes). La media de edad de los participantes varió entre los 60 y los 67 años. Los resultados de la revisión mostraron que los usuarios de AINEs tópicos reportaron menos eventos gastrointestinales graves en comparación con los usuarios de AINEs orales; sin embargo, hasta un 39,3% de los adultos de edad avanzada informaron de EA locales y, hasta el 17,5% reportó EA sistémicos con estos agentes (el 15% EA gastrointestinales). Por otra parte, en los estudios revisados, la tasa de suspensión del tratamiento debido a eventos adversos con los agentes tópicos fue comparable a la de los AINE orales (0 a 21% con los agentes tópicos, 0 a 25% con los AINEs orales, y de 0 a 16% en el grupo placebo).

Por último mencionar que en las fichas técnicas de la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios de los AINEs tópicos mencionados en los documentos como efectivos (diclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno y piroxicam)^(11-14) no se hace mención a la necesidad de medidas adicionales en población de edad avanzada. En la ficha técnica del diclofenaco tópico⁽¹¹⁾ se indica que “No se dispone de evidencia que sugiera que los pacientes de edad avanzada requieran dosis diferentes o experimenten reacciones adversas diferentes de las de pacientes más jóvenes”; y en la del piroxicam tópico⁽¹⁴⁾ se comenta que no se requiere una modificación de la dosis en  pacientes de edad avanzada (> 65 años).

Destacamos además que en la ficha técnica del diclofenaco⁽¹¹⁾ se señala “No utilizar en áreas extensas. La posibilidad de EA sistémicos con diclofenaco tópico es pequeña, comparado con la frecuencia de EA en pacientes que toman diclofenaco por vía oral. Sin embargo, cuando se aplica Diclofenaco Cinfa en zonas relativamente grandes de la piel durante un periodo de tiempo prolongado, no puede excluirse la posibilidad de efectos adversos sistémicos. En caso que se vaya a realizar este uso, deberá consultarse la información de producto de las formas sistémicas.“

En la evaluación del diclofenaco tópico (único AINE tópico disponible en Estados Unidos)⁽¹⁵⁾ que se incluye en Lexicomp (base de datos de información farmacoterapéutica) tampoco se describe la necesidad de modificar la dosis en población geriátrica aunque se destaca que los pacientes de edad avanzada tienen un mayor riesgo de eventos gastrointestinales graves y de deterioro de la función renal.

Referencias (15):

1. National Clinical Guideline Centre. Osteoarthritis. Care and management in adults. London (UK): National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2014 Feb. [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2015]
2. Non-Surgical Management of Hip and Knee Osteoarthritis Working Group. VA/DoD clinical practice guideline for the non-surgical management of hip and knee osteoarthritis. Washington (DC): Department of Veterans Affairs, Department of Defense; 2014. [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2015]
3. Hochberg MC, Altman RD, April KT, Benkhalti M, Guyatt G, McGowan J, Towheed T, Welch V, Wells G, Tugwell P. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr;64(4):465-74. [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2015]
4. Kalunian KC. Initial pharmacologic therapy of osteoarthritis. This topic last updated: Aug 26, 2015. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2015.
5. Derry S, Moore R, Rabbie R. AINE tópicos para el dolor musculoesquelético crónico en adultos. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012 Issue 9. Art. No.: CD007400. DOI: 10.1002/14651858.CD007400 [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2015]
6. In adults with chronic musculoskeletal pain, is there randomized controlled trial evidence to support the use of topical NSAIDs? David S. Edwards (on behalf of Cochrane Clinical Answers Editors). Cochrane Clinical Answers 2012. DOI: 10.1002/cca.320. [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2015]
7. Derry S, Moore RA, Gaskell H, McIntyre M, Wiffen PJ. Topical NSAIDs for acute musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jun 11;6:CD007402.[Resumen] [Consulta: 23/12/2015]
8. Baraf HS, Gold MS, Petruschke RA, Wieman MS. Tolerability of topical diclofenac sodium 1% gel for osteoarthritis in seniors and patients with comorbidities. Am J Geriatr Pharmacother. 2012 Feb;10(1):47-60. [Resumen] [Consulta: 23/12/2015]
9. Peniston JH, Gold MS, Wieman MS, Alwine LK. Long-term tolerability of topical diclofenac sodium 1% gel for osteoarthritis in seniors and patients with comorbidities. Clin Interv Aging. 2012;7:517-23. [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2015]
10. Makris UE, Kohler MJ, Fraenkel L. Adverse effects of topical nonsteroidal antiinflammatory drugs in older adults with osteoarthritis: a systematic literature review. J Rheumatol. 2010 Jun;37(6):1236-43. [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2015]
11. Ficha técnica de Diclofenaco Cinfa 10 mg/g gel. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2015]
12. Ficha técnica de Aragel 50 mg/g gel. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2015]
13. Ficha técnica de Fastum 25 mg /g gel. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Fecha de la revisión del texto:Febrero 2013. [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2015]
14. Ficha técnica de Salvacam 5 mg/g Gel. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Fecha de la revisión del texto: Junio 2013. [Texto Completo] [Consulta: 23/12/2015]
15. Diclofenac (topical): Drug information. Lexicomp. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2015.