El neuroblogSg.El caso del Dabigatrán. Cuando la prescripción se transforma en un acto de fe, convirtámosla en una prescripción prudente

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Este verano la historia estallaba en nuestros seguidores de feeds bibliográficos: el Dabigatrán, uno de los nuevos fármacos anticoagulantes orales, llamados a sustituir al famoso Sintrom, bajo sospecha e investigación. 

Un blog no es más que un contador de historias, a veces contadas de forma aséptica y sólo científica, a veces con la opinión del editor, pero siempre historias, y con el particular foco en un tema sentido como interesante. 
En esta entrada vamos a contar los hechos, sí, pero no vamos a ocultar que, si se nos permite la metáfora, la sensación al leerlos tiene que ser parecida a la que sintieron algunos trabajadores de banca que vendieron "preferentes" incluso a sus familiares (caso similar, en lo fraudulento, a lo acontecido en otros países con la venta de "hipotecas subprime", y muchos otros productos bancarios especulativos lamentablemente famosos en los últimos años). 
No es igual, por supuesto, porque la inmensa mayoría de clínicos que usamos fármacos no trabajamos dentro y para la empresa farmacéutica que comercializa los fármacos que prescribimos a nuestros pacientes. Pero en casos como éste se nos encienden todas las alarmas, y no es fácil restablecer la confianza en cualquier otro producto o fármaco por venir: por mucho que uno se mantenga al día, y analice concienzudamente los estudios que lo avalan, si los estudios no son fieles a la verdad, si los verdaderos datos son ocultados intencionadamente, no es posible realizar una prescripción adecuada a su finalidad.

LOS HECHOS:
 

• El Dabigatrán es el primer "nuevo anticoagulante oral", distinto de los clásicos warfarina y acenocumarol (Sintrom ®), aprobado para la prevención secundaria de ictus y embolismo sistémico en pacientes con fabricación auricular por la FDA (Agencia Americana del Medicamento) en 2010, y un año más tarde por la EMA (Agencia Europea del Medicamento). Hacía casi 60 años que no aparecía un fármaco de esta clase. Lo comercializa el laboratorio Boehringer Ingelheim.
• Es un inhibidor directo de la trombina, o factor II activado de la cascada de la coagulación, que se toma vía oral, dos veces al día. No se dispone, todavía, de ningún antídoto que revierta el efecto del fármaco, aunque el laboratorio asegura que su desarrollo avanza (idarucizumab), y que está próxima su comercialización.
• Como anticoagulante general tiene diferentes indicaciones aprobadas, tanto en profilaxis, como en anticoagulación plena: prevención y tratamiento de las trombosis venosas profundas asociadas a la cirugía de rodilla y cadera, la prevención de los embolismos sistémicos y cerebrales en la fibrilación auricular, y más recientemente, el tratamiento del tromboembolismo pulmonar.
• La ventaja, y razón para facilitar hacerse un hueco en el mercado, y para ganarse la preferencia por los pacientes, es que se promocionó (muy agresivamente) en la idea de que usando este fármaco en lugar de la warfarina podían eliminarse todos los habituales, molestos para el paciente, y costosos para el sistema, controles analíticos. Su farmacocinética previsible permitía, según el laboratorio, una pauta fácil y segura de dosis, en dos veces al día, sólo modificable según unos pocos criterios clínicos.
• El único ensayo clínico que sirvió para su aprobación, RELY, (NEJM 2009), mostraba:
• A dosis de 150 mg/12 h superioridad frente a warfarina (INR 2-3) en la prevención de eventos embólicos, con similar riesgo de hemorragias graves, intracraneales y mortales.
• A dosis de 110 mg/12 h igualdad a warfarina (INR 2-3) en la prevención de eventos embólicos, con menor riesgo hemorrágico.
• En Estados Unidos la FDA únicamente aprobó la dosis de 150 mg/12 h, aunque posteriormente se aprobó a dosis de 75 mg/12 h (no testada en un ensayo clínico) para ajustarlo en pacientes con insuficiencia renal. En Europa la EMA aprobó las dosis de 110 y 150 mg/12 h.

Dabigatran investigation, BMJ 2014, jul 23;349, varios artículos

El 23 de julio pasado el British Medical Journal publicó una investigación propia en varios artículos (BMJ 2014;349:g4681 / BMJ 2014;349:g4670 / BMJ 2014;349:g4517 / 
BMJ 2014;349:g4747) que resumen y amplían los controvertidos datos sobre el Dabigatrán que han ido jalonando su historia desde su aprobación. Resumimos estos datos:

• El Dabigatrán, a diferencia de lo exigido para la aprobación de cualquier nuevo fármaco, se aprobó con el apoyo de un único ensayo clínico, de no inferioridad, frente a warfarina en prevención de embolismo sistémico o ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular que, para colmo, no era doble ciego (sólo era doble ciego el desconocer si se recibía una dosis de 110 o de 150 mg/12 h, pero no si se recibía Dabigatrán o warfarina). Además, se aprobó por una vía urgente, basada en resultados preliminares y sin acabar de analizar los resultados finales. 
• NUESTRA PREGUNTA: ¿Cómo es posible que la FDA lo aprobara en estas condiciones, y en un tiempo récord?
• Según refiere la investigación, a raíz de varias denuncias de familiares de personas fallecidas por complicaciones hemorrágicas, que señalaron que para su participación en el ensayo clínico no se les había informado suficientemente del riesgo hemorrágico, se detectó que estas personas estaban registradas en el ensayo como fallecidos, pero no como complicaciones hemorrágicas, lo que falseaba los resultados de seguridad del fármaco.
• Como consecuencia de ello, la FDA exigió una primera revisión de todo el registro de pacientes, que, sorprendentemente, fue llevada a cabo por científicos del propio laboratorio, y no por la FDA. Luego se siguieron hasta dos nuevas revisiones sucesivas (encargadas por la aparición de innumerables comunicaciones de eventos hemorrágicos en la fase post-comercialización), y se siguieron computando de forma repetida en cada nueva revisión, nuevos casos de complicaciones, hemorrágicas y de infarto agudo de miocardio, que no habían sido descritas en el ensayo original, ni en las revisiones anteriores. En España la AEMPS emitió en 2011 una nueva recomendación con vigilancia expresa sobre la función renal. La última de estas revisiones se acaba de publicar, como carta, el 8 de octubre pasado en el N Engl J Med 2014; 371:1464-1465.
• NUESTRA PREGUNTA: ¿Qué ha protegido tanto a este fármaco? A lo largo de los años hemos visto cómo dudas menos poderosas en cuanto a la seguridad de otros fármacos han propiciado su suspensión cautelar hasta que se han resuelto, favorablemente o no, sus revisiones. 
• Haré la pregunta de otra manera: Si un investigador independiente, o un grupo de investigadores, publica un estudio en el que se detectan problemas en la recogida de los datos que suponen dudas en los resultados, ¿se le dan las mismas oportunidades para revisar las entrañas de su estudio, rehacer los cálculos, y volver a publicar los nuevos resultados, y así en sucesivas revisiones? Francamente, esto, así dicho, parecería una chapuza.
• El laboratorio siempre salió airoso, pues en los resultados siempre se sumaron nuevos casos tanto en la pila de pacientes tratados con Dabigatrán como en la de warfarina, y el laboratorio aseguró en cada revisión de datos que los resultados, tanto de beneficios como de riesgos, no variaban. De hecho, en la última revisión de hace unos días, vuelven a indicar que los resultados, positivos para el Dabigatrán, se mantienen similares en cualquiera de las dos dosis testadas frente a warfarina.
• NUESTRA PREGUNTA: ¿La detección de falsedad en los datos de la primera publicación, y más aún, de sucesivas revisiones, no debería haber provocado la suspensión del fármaco por las agencias de seguridad del medicamento europea y americana, hasta la resolución de las crecientes dudas en cuanto a su seguridad (e incluso inicialmente, diríamos nosotros, de eficacia)? La pregunta va dirigida hacia las propias agencias de seguridad, pues, aunque es adecuado que el laboratorio persevere en la meta de terminar correctamente su estudio
• El laboratorio destinó hasta el año 2014 650 millones de dólares para la cobertura legal de las 4.000 denuncias a la compañía por este fármaco, no admitiendo fallos en en sus procedimientos en los tribunales.
• Hasta abril de 2012 la compañía había ganado mundialmente 1 billón de dólares, y hasta 2014, sólo en EEUU 2 billones de dólares, a pesar de todas las alertas sobre su seguridad.
• NUESTRA PREGUNTA: ¿Responden estos últimos datos alguna de las preguntas anteriores?
• Hemos dejado LA GUINDA para el final: la investigación del BMJ ha descubierto que en el desarrollo y uso del fármaco, el laboratorio ocultó que con una única determinación inicial de niveles sanguíneos la asignación de una de las dos dosis, o incluso una menor, podía mejorar radicalmente la seguridad del fármaco, evitando en un buen número de pacientes la temida complicación hemorrágica y posiblemente la mortalidad asociada a ellas (un 20% menos de hemorragias con monitorización que sin ella, y un 40% menos que con warfarina en rango). Aunque esa información se ha publicado en 2014, hubo un borrador que fue bloqueado para su publicación en 2011, según la investigación del BMJ. El laboratorio optó por mantener una campaña de ventas del producto basada en contraponer la ausencia total de controles analíticos a la necesidad de realizarlos con la warfarina. El hacer un control de niveles inicial, aunque no hubiera conllevado hacer más controles de seguimiento, podría haber impedido a los clínicos ver tal diferencia con los requeridos por la warfarina, amén de que en Estados Unidos no se comercializó la dosis de 110 mg/12 h, y hubieran perdido el mercado de los pacientes que con la determinación analítica se hubieran adjudicado a tal dosis. 
• La FDA nunca exigió el desarrollo de un test para la determinación de los niveles del fármaco, a diferencia de la EMA, que, además de emplear más tiempo en su evaluación, aprobar las dos dosis para mejorar la seguridad, y exigir formación específica a los médicos previa a su prescripción, solicitó al laboratorio que pusiera a punto un test hematológico para ello (Hemoclot ® ), así como la publicación de los niveles terapéuticos (aunque finalmente no lo exigiera previo a su comercialización, ni al inicio del fármaco). En la investigación del BMJ una parte importante del trabajo consiste en mostrar las diferencias en el trabajo de las dos agencias con respecto a este fármaco.
• En la actualidad se está revisando la inclusión de normativa sobre posible monitorización terapéutica del fármaco para evitar complicaciones y mejorar la seguridad.
• Desde su comercialización, los estudios de monitorización también han proporcionado otras líneas de investigación con importantes hallazgos desde el punto de vista farmacogenético: la enorme variabilidad de niveles sanguíneos, 5,5 veces mayor de la esperada, ligada directamente con el riesgo hemorrágico. Tras un mes de tratamiento una dosis fija de 150 mg/12 h, puede dar niveles desde 2 ng/mL a 1000 ng/mL, siendo los niveles terapéuticos fijados por el laboratorio entre 50 y 300 ng/mL (en otro artículo se señalan como límites de seguridad entre 40 y 200 ng/mL). En los extremos que se alcanzan fácilmente sin monitorización, nos encontramos bien con una incapacidad del fármaco de servir como anticoagulante (hasta el 12% de los pacientes, que deberían ser cambiados a otros antitrombóticos), bien con un intolerable riesgo de hemorragias, potencialmente graves y mortales. 
• Hoy se sabe que hay variantes genéticas en los pacientes, asociadas a polimorfismos específicos que son las responsables de esta gran variabilidad, además de las características del propio fármaco (baja biodisponibilidad, ingesta como pro-fármaco que debe sufrir dos pasos metabólicos, y excreción casi exclusivamente renal).

• NUESTRO COMENTARIO: tras la investigación del BMJ parece claro que ambas agencias deberían emitir sendas recomendaciones sobre la necesidad de monitorizar Dabigatrán en la selección de la dosis para cada paciente, o incluso para recomendar otro fármaco si el resultado así lo aconseja. Independientemente de ello, para nosotros la prescripción del Dabigatrán ha pasado a constituir un acto de fe. Con tantas dudas respecto a la fiabilidad de los datos hasta se puede poner en entredicho su eficacia, así como los resultados de los meta-análisis, revisiones sistemáticas, estudios de comparación indirecta con el resto de antitrombóticos, y estudios de coste-efectividad, en los que el Dabigatrán 150 sale generalmente vencedor.               La revisión final de los datos de hemorragias, ictus, infartos de miocardio, ha dado resultados similares a los de la publicación inicial (es una tercera revisión, ¿podría haber una cuarta?). Para los que piensan que este escrito tiene relación con la eficacia y seguridad del Dabigatrán, puede ser suficientemente tranquilizador. Pero nuestra preocupación va más allá de la bondad de un fármaco puesto en tela de juicio. Se trata de la duda que se genera al advertir que podemos estar tomando decisiones basándonos en investigaciones no tan sólidas y veraces como se espera de ellas. Y también se trata de la inquietud al saber que no se publican todos los datos que pueden influir para tomar esas decisiones.

• NUESTRAS PREGUNTAS: ¿Dónde queda la seriedad y fiabilidad de los ensayos clínicos? Y, más aún, ¿dónde queda la confiabilidad de las agencias de control de los medicamentos, que deberían velar por que esto no se produjera? Con estas dudas basadas en los hechos, aunque sean de entrada en un sólo fármaco, ¿cómo podemos confiar en la solidez de las pruebas que avalan, en general, el uso de cualquier fármaco?

Mientras tanto, aquí dejamos el enlace a las recomendaciones de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Si bien una de las razones para sus recomendaciones restrictivas en el uso de estos fármacos es el aumento importante del gasto que éstos suponen, también hablan de "...  asegurar que el incremento del número de pacientes tratados se produce de una forma prudente y acompasada con el conocimiento científico sobre estos medicamentos".

No obstante, la intención en la prescripción prudente pudiera tener una nueva amenaza: y es que el laboratorio Boehringer Ingelheim ha lanzado hace algún tiempo una nueva campaña, esta vez dirigida a los propios pacientes, y a sus médicos de Atención Primaria, que busca estimular a los pacientes a conocer sus cifras de INR, y en base a ellas, ser conscientes de que si no están en rango terapéutico de INR pueden "optimizar" su tratamiento.

Frente a las estrategias agresivas de las empresas farmacéuticas, más que actos de fe, preferimos recomendar una prescripción prudente (aplíquense especialmente en este caso los principios 12º, 13º, 17º y 18º).