Grup del Medicament SVMFyC: Incretinas y dilema ético en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II A propósito de la nueva guía de tratamiento de la DM de la redGDPS

Recientemente se ha publicado algoritmo de tratamiento de la DM de la redGDPS (Red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de Salud) que incluye un gráfico que presenta una diana terapéutica (farmacológica) de muy atractiva lectura y rápida interpretación. 

 De este gráfico llama la atención que, según la redGDPS, las sulfonilureas (SU) se baten en retirada. Simplemente han desaparecido del tratamiento de la DM en los ancianos, en la insuficiencia renal y en los obesos, o sea en gran parte de los diabéticos tipo II que vemos habitualmente en las consultas de atención primaria. 

Sobre el lugar que las sulfonilureas en el tratamiento de la DM-II conviene leer las consideraciones de la revisión de el Rincón de Sísifo, que se pueden resumir en las siguientes puntos: se trata de medicamentos eficaces (en variables subrogadas, como es la reducción de 1,5% de media en el nivel de HbA1c, pero también en algunas variables finales, como es la reducción en las complicaciones microvasculares, aunque no en las macrovasculares), que pueden ocasionar un discreto aumento de peso (ca 2,3 kg), aumentan el riesgo de hipoglucemias (0,6% de hipoglucemias graves) y su bajo coste, quizás excesivamente bajo como para que nadie o muy pocos estén interesados en publicitar o fomentar su uso.

El hueco terapéutico que están dejando las SU lo están ocupando las incretinas (agonistas de los receptores GPL-1 y inhibidores de la DPP-4) a un ritmo quizás demasiado acelerado.

A pesar de que las sociedades diabetológicas más importantes (ADA, EASD) y la guía NICE recomiendan el uso de la terapia basada en las incretinas como tratamiento de segunda o tercera línea, su uso no está exento de polémica, especialmente su uso extensivo (Butlletí Groc, BMJ, Hemos Leído, El Rincón de Sísifo).

Todos sabemos que la terapia a base de incretinas es mucho más cara (ver tablas 1 y 2) que la clásica de la DM, aunque el argumento del precio es relativo, ya que por esta regla de tres aún estaríamos dando AAS en lugar de clopidogrel en la fase aguda del IAM o ranitidina en lugar de omeprazol para el reflujo o el ulcus. Por tanto de debe ir a los datos de eficacia y seguridad comparada.

Sobre el supuesto aumento del riesgo de pancreatitis (especialmente exenatida), pese a toda la polémica que el año pasado lideró el BMJ, al final parece que de momento no se puede establecer una relación causal, tal y como la misma revista apunta recientemente en un editorial, una revisión sistemática y un amplio estudio observacional. Aún no está resuelta la duda sobre el posible incremento del riesgo de cáncer de páncreas (sobre todo, de nuevo, con exenatida).

Sus ventajas son el no ocasionar hipoglucemias por ellas mismas (es decir, cuando son utilizadas en monoterapia, cosa que nunca estaría indicada) y la discreta pérdida de peso que ocasionan (el subgrupo GLP-1, no las DDP-4), que según consta en las propias fichas técnicas oscila entre 2 y 4 kilos, algo que teniendo en cuenta los enormes sobrepesos de la mayoría de nuestros pacientes no parece demasiado relevante.

Su efecto sobre la reducción de la hemoglobina glucosilada (hbA1C) no es superior al tratamiento clásico, alrededor del 1% absoluto el grupo GLP-1 y algo menos las DDP-4.

Sobre la reducción de la tasa de complicaciones cardiovasculares (CV) de la DM asociadas a su uso, no hay datos concluyentes, y de momento la terapia basada en las incretinas aún no han demostrado la superioridad, ni siquiera la igualdad respecto al tratamiento convencional (con metformina a solas, metformina más SU, o metformina más insulina; la pioglitazona no cuenta, porque ya sabemos que está en entredicho influida por la estela de su hermana rosiglitozona y por el posible aumento de neoplasias de vejiga). Así pues, seguimos a la espera de que se publiquen datos sólidos y definitivos, de ensayos clínicos mejor y no de estudios observacionales.

De momento, los resultados sobre la saxigliptina parecen desfavorables para las complicaciones CV, aunque este dato está pendiente de confirmación, y de momento sus resultados no se pueden generalizar al resto del grupo.

No obstante, las dudas sobre los beneficios o perjuicios cardiovasculares del tratamiento farmacológico de la DM van más allá de las incretinas. Según se desprende de un reciente metanálisis publicado en la revista Diabetes&Metabolism, la eficacia de los medicamentos antidiabéticos para reducir las complicaciones micro y macrovasculares de la enfermedad no es superior al placebo, de tal modo que, según los propios autores del estudio: “En 2013 el nivel de eficacia clínica de los fármacos antidiabéticos es decepcionante y no apoya las millones de prescripciones que se hacen de ellos” .

En definitiva, de momento, parece que la masiva introducción de la terapia con incretinas responde más a la expectativa de que las aparentes ventajas de su uso sobre las variables surrogadas de la DM (hipoglucemias y peso, pero no en la HbA1c) se trasladen a la reducción de las complicaciones cardiovasculares. Los defensores de su uso masivo esperan, confían en que esto último ocurra, o que algún día pueda demostrarse. Sus detractores actuales, sin negar algunas ventajas inmediatas en su uso (referidas al peso y a las hipoglucemias), llaman a la prudencia y prefieren esperar a que haya datos concluyentes antes de dar el paso (ver propuesta de algoritmo del boletín terapéutico INFAC).

      (Tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en diabetes.  Mellitus II.  Infac 2013; vol 21, n. 9.)

      En cualquier, caso un clínico bien informado, no influido por conflictos de interés económicos o de promoción profesional, se planteará inevitablemente un dilema ético, adopte la postura que adopte sobre la terapia basada en las incretinas:

a) Uso discrecional. Pudiera ocurrir que dentro de un tiempo se tuviera que rectificar al comprobarse que su uso no aporta beneficio a largo plazo o que incluso el perjuicio ocasionado fuera superior al tratamiento clásico.

b) Evitación o uso restrictivo. Pudiera ocurrir que hubiéramos perdido un tiempo precioso al privar a muchos pacientes del beneficio de su uso y haber así evitado importantes o vitales complicaciones ya imposibles de reparar si llega a demostrare su superioridad.

El dilema es consustancial al ejercicio de la medicina y ambas posturas serían comprensibles e incluso aceptables si la información y la toma de decisiones se realizaran sin la influencia de grupos de presión con marcados intereses en el tema. Es decir, si la discusión clínica quedara restringida al ámbito puramente científico con o sin concurrencia de las legítimas consideraciones farmacoeconómicas.

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Tabla 1. Terapia de la diabetes mellitus-II basada en las incretinas
Inhibidores de la DPP-4	Nombre comercial y presentaciones	Dosis media	Comentarios	Coste anual (€)
Sitaglipitna	Januvia® 25,50,100mg Xelevia®	100 mg/24 hs	Peso: efecto neutro Alertas sobre efectos pancreáticos	729
Linagliptina	Trajenta®	5mg/24 hs	Peso: efecto neutro IRC: no precisa ajuste Alertas sobre efectos pancreáticos	681
Vildaglipitna	Galvus® 50, 100	50 mg/12 hs	Peso: efecto neutro Alertas sobre efectos pancreáticos	729
Saxagliptina	Onglyza® 2.5, 5	5 mg/24 hs	Peso: efecto neutro Alertas sobre efectos pancreáticos Alertas sobre efectos cardiovasculares	729
Análogos de la GLP-1
Exenatida	Byetta® 5,10 mcg/vial	5-10 ucg/12 hs SC (un vial cada 12 hs)	Peso: reducción ca 2 kg	1.367
Exenatida retard	Bydureon® 2 mg/vial	2 mg/semana SC (un vial semanal)	Peso: reducción ca 4 kg	1.861
Lariglutida	Victoza® 6 mg/ml (1,2, 5, 10 viales con 3 ml)	1,8 mg/24 hs SC (0,10 ml/24 hs)	IRC: no precisa ajuste. Peso: reducción ca 2 kg	5.042
Lixiseantida	Lyxumia® 10mcg/vial de 0,2 ml	20 mcg/24hs SC	IRC: sin experiencia de uso Peso: reducción entre 0.3 y 3 kg.	3.247
Ca: aproximada. IRC: insuficiencia renal crónica.

Tabla 2. Tratamiento farmacológico “clásico” de la diabetes mellitus II
Principio activo	Nombre comercial y presentaciones	Dosis media	Comentarios	Coste anual (€)
Metformina	850, 1000 mg	850/8 hs	Evtar si GFR< 30 ml/min No ocasiona hipoglucemias	43
Gliclazida	30, 60 mg	60 mg/24	SU con menor riesgo de hipoglucemias	68
Glimepirida	2, 4 mg	8 mg/24 hs	SU con menor riesgo de hipoglucemias	124
Replaginida	1, 2, 4 mg	4 mg/8hs	No precisa ajuste de dosis en IRC Menor reducción en la HBA1c	273
Insulina NPH	100UI/ML 5 plumas de 3ml	50 UI/ día (/12 hs)		473
Insulina glargina	100UI/ML 5 plumas de 3ml	50 UI /día (/24 hs)	Menor riesgo de hipoglucemias graves que la NPH	936
SU: sulfonilurea. GFR: filtrado glomerular. IRC: insuficiencia renal crónica.

Grup del medicament.
SVMFiC.