LAMA Y ULTRA-LAMA

el bromuro de tiotropio, considerado el goldstandard con el que se van comparando los diferentes fármacos en diferentes estadios de desarrollo. Curiosamente, es conocido como LAMA (long-acting muscarinic antagonist) pero su efecto persiste 24 h. Tiotropio se une a los receptores M1, M2 y M3 por igual (misma afinidad) pero se disocia rápidamente de los receptores M2, por lo que en la práctica es bastante selectivo para los receptores M1 y M3, acercándose bastante a los criterios del antagonista ideal. Además, su lenta liberación de los receptores M1 y M3 es la responsable de su efecto duradero.

Tiotropio ha demostrado mejorar el FEV1 valle frente a placebo, reducir la disnea de los pacientes, mejorar la calidad de vida, reducir las exacerbaciones y hospitalizaciones por EPOC, mejorar la capacidad de ejercicio, mejorar la capacidad inspiratoria y reducir el consumo de otra medicación inhalada como beta 2-agonistas y corticoides inhalados (CI). El estudio UPLIFT mostró que el tiotropio no era capaz de modificar el declinar progresivo de la función respiratoria de los pacientes con EPOC, aunque hay que matizar que el efecto broncodilatador del fármaco conseguía mejorar el FEV1 de manera que hasta 4 años después de iniciado el tratamiento, el FEV1 se mantenía en valores superiores al valor previo al inicio del tratamiento en pacientes tratados concomitantemente con CI + LABA21. En un estudio posterior, sí se observó en cambio que en pacientes que recibían tiotropio por primera vez el declinar del FEV1 era menor que en los pacientes tratados con placebo (42 ml/año vs 53 ml/año). El reciente estudio POET mostró que, comparado con salmeterol (LABA), tiotropio disminuía tanto las exacerbaciones como las hospitalizaciones de los pacientes. Comercializado exclusivamente para EPOC, en la actualidad este fármaco se empieza a utilizar también en pacientes con asma mal controlada.

El éxito terapéutico del bromuro de tiotropio, incluido en todas las guías actuales y del pasado inmediato como fármaco de primera línea para el tratamiento de los pacientes con EPOC, motivó la investigación de fármacos similares. Existen en la actualidad otros ultra-LAMA, como el bromuro de glicopirronio, bromuro de aclidinio y bromuro de umeclidinio. No queda muy claro todavía si alguno de estos nuevos fármacos en vías de comercialización son realmente LAMA o ultra-LAMA, pues podría ser que la prolongación de su efecto broncodilatador sea más consecuencia del incremento de dosis administrada que de persistencia del efecto. Un estudio reciente ha desarrollado un modelo farmacocinético diseñado y validado a partir de resultados empíricos obtenidos con un fármaco en vías de comercialización de acuerdo con el cual la misma dosis de fármaco administrada 2 veces al día conseguía un efecto broncodilatador en el valor de FEV1 valle superior a la administración en régimen de monodosis. El máximo efecto broncodilatador era discretamente superior con la administración en monodosis y la broncodilatación durante 24 h valorada mediante el área bajo la curva de los valores de FEV1 era prácticamente idéntica en ambos regímenes terapéuticos.

Glicopirronio tiene una vida media de disociación de los receptores M3 más corta que tiotropio o aclidinio y en preparaciones bronquiales in vitro la duración de su efecto parece ser inferior a tiotropio. Los estudios clínicos sin embargo, muestran que tiene un efecto broncodilatador rápido que se mantiene a lo largo de 24 h. Verkindre et al. observaron que tanto la dosis de 50 como la de 100 microg de glicopirronio mostraron un mayor efecto broncodilatador que tiotropio a los 5 min, a las 2 y a las 4 h de la administración. Todo ello sugiere que la cinética de unión y disociación de los receptores M3 es solo uno de los aspectos a considerar en el efecto farmacológico del fármaco. Un estudio aleatorizado de 26 semanas de duración realizado en EPOC moderada-grave (50 microg/día de glicopirronio administrado en monodosis controlado con placebo)ha demostrado que el efecto broncodilatador dura 24 h y se mantiene en el tiempo (FEV1 en el grupo tratado 108 ml de media superior al placebo a las 12 semanas), disminuye un 31% el riesgo de la primera exacerbación grave, disminuye el consumo de medicación de rescate y mejora la disnea y la calidad de vida. En cuanto al perfil de seguridad, el fármaco se tolera bien y la frecuencia de efectos secundarios de clase es baja. Dosis de 100 microg también han mostrado  un buen perfil de seguridad. Esto seguramente es debido a la mayor selectividad que el glicopirronio tiene sobre los receptores M3 y menos sobre los M2.

Al igual que glicopirronio, los estudios in vitro han mostrado que el bromuro de aclidinio tiene una buena selectividad sobre los receptores M3 y menos sobre los M2, cumpliendo pues el principal requisito de un LAMA. In vitro, aclidinio ha demostrado tener mayor rapidez de acción que tiotropio, aunque la duración del efecto es menor. La rápida inactivación por hidrólisis del fármaco una vez en sangre da un gran perfil de seguridad al fármaco. Los problemas de aclidinio nacieron cuando 2 estudios en fase 3 en los que se utilizaron dosis de 200microg/día no evidenciaron que la mejora en el FEV1 valle se correlacionara con una mejora en la calidad de vida o disminución o retraso en la aparición de exacerbaciones graves. Un estudio posterior en fase 2 que utilizaba una dosis de 400microg/día administrada 2 veces al día, mostró un efecto similar al de tiotropio. La ventaja de aclidinio parece ser la mejoría en sintomatología nocturna de los pacientes, tanto a dosis de 200 como de 400 microg, administrado, eso sí, 2 veces al día.

Finalmente, el bromuro de umeclidinio administrado en monodosis diaria, si bien se encuentra en una fase de desarrollo más temprana, parece mostrar un efecto broncodilatador similar a tiotropio, habiéndose ensayado dosis que oscilan entre 62,5 y 1.000 microg que han sido bien toleradas.