A pesar de la disponibilidad de una serie de agentes terapéuticos bien tolerados, eficaces y relativamente baratos, la hipertensión sigue siendo el principal factor de riesgo mundial de enfermedad cardíaca y muerte relacionada con accidentes cerebrovasculares, y su prevalencia sigue aumentando. La Organización Mundial de la Salud declaró recientemente: "Se ha estimado que (en todo el mundo) 1.4 millones de adultos tienen hipertensión, pero menos del 14% de ellos tienen su presión arterial (PA) controlada con terapia farmacológica antihipertensiva".1 La Asociación Americana del Corazón ha informado que aproximadamente una cuarta parte de la población adulta total en los EE. UU. tiene hipertensión no controlada.2 Si bien la hipertensión es responsable de graves complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares, a menudo se la conoce como un "asesino silencioso", ya que las personas en riesgo pueden permanecer asintomáticas durante muchos años. En ausencia de síntomas, hay poca motivación para que los pacientes hipertensos busquen y se adhieran al tratamiento, que generalmente requiere la administración oral diaria de uno o más agentes hipotensores.3 En algunos casos, la apatía con respecto a la importancia del control de la PA por parte de los sistemas y proveedores de salud sobrecargados ha alimentado la inercia terapéutica que ha agravado el desafío de la mala adherencia de los pacientes. Como ha señalado acertadamente un Cirujano General de los Estados Unidos, "los medicamentos no funcionan en los pacientes que no los toman".4
Si bien la etiología y los mecanismos responsables de la hipertensión son complejos y variables, la relación entre los riñones y la presión arterial elevada se remonta a 1836, cuando Bright informó de una relación entre la enfermedad renal y la hipertrofia ventricular izquierda. En 1898, Tigerstedt extrajo una sustancia presora del tejido renal y la llamó apropiadamente "renina". En 1934, Goldblatt descubrió que la inducción de isquemia renal en perros elevaba su presión arterial, lo que atribuyó a la liberación de una sustancia humoral. Dos grupos de investigadores que trabajaron de manera independiente, liderados por Braun-Menéndez en Argentina y Page en Estados Unidos, aislaron y luego demostraron que la sustancia presora era un polipéptido al que llamaron angiotensina (Ang). Llegaron a la conclusión de que era producido por la renina, que actuaba sobre una proteína plasmática de origen hepático, más tarde llamada angiotensinógeno (AGT).5
Este fue el nacimiento del sistema renina-angiotensina (SRA), que por supuesto es de enorme importancia en la regulación de la presión arterial y el volumen intravascular y a menudo es hiperactivo en pacientes con hipertensión, así como en algunas formas de insuficiencia cardíaca y enfermedad renal. El bloqueo farmacológico del SRA es eficaz para reducir la presión arterial y se utiliza ampliamente en el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la escasa adherencia a la administración diaria requerida de inhibidores orales de RAS, así como la combinación de reactivación compensatoria de Ang y escape de aldosterona con el uso prolongado6 limitar la eficacia de esta terapia.
El angiotensinógeno, una glicoproteína compuesta por 485 aminoácidos codificados por el gen AGT, desempeña un papel fundamental como precursor más ascendente del RAS. En estudios preclínicos, se ha demostrado que la infusión de AGT aumenta la PA, mientras que el bloqueo de su acción la disminuye.7 una relación entre AGT y BP que se ha considerado causal. Los esfuerzos actuales se centran en interferir con la producción hepática de AGT mediante el bloqueo de su ARN mensajero (ARNm). Actualmente se están investigando dos enfoques para lograrlo.
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