Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) son fármacos muy utilizados en el tratamiento de la HTA durante la última década debido a su alta tolerabilidad, y al beneficio observado en diversos ensayos clínicos sobre la reducción de morbilidad cardiovascular en hipertensos de alto riesgo, en insuficiencia cardíaca o en la nefropatía diabética. La aprobación de un nuevo ARA-II, azilasartán, en 2011, se basó en los resultados de diversos ensayos clínicos en fase iii, aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, que incluyeron cerca de 4.200 pacientes con HTA grado 1 y 2. En ellos se demostró que una dosis de azilasartán de 80 mg era más efectiva que placebo, y más efectiva también que comparadores activos a sus dosis máximas aprobadas, en el caso de valsartán (320 mg)y de olmesartán (40 mg), y a dosis medias en el caso de candesartán (8-12 mg), este último realizado en población japonesa únicamente. También se valoró un estudio comparativo frente a ramipril 10 mg, realizado en 884 hipertensos, aleatorizado, doble ciego, donde azilasartán se mostró más eficaz en la reducción de la PA. El aspecto más importante de estos estudios es que se utilizó la MAPA de 24 h para valorar la eficacia de estos tratamientos como objetivo primario y no la PA clínica (medida secundaria). Se realizó, asimismo, una MAPA al inicio del estudio para asegurar que los pacientes incluidos eran realmente hipertensos, evitando así cualquier componente de fenómeno de bata blanca y la inclusión de individuos con una PA normal, que podrían neutralizar el posible beneficio de un fármaco antihipertensivo, como ha podido ocurrir en anteriores ensayos clínicos basados casi únicamente en medidas clínicas de la PA.
La efectividad de la combinación de azilasartán con otros fármacos sería lo que realmente interesaría saber, dado que, como ya se ha comentado, dos tercios de ese 50% de hipertensos tratados y no controlados ya están con 3 fármacos. La sustitución de algún fármaco por otro, siempre siguiendo un tratamiento combinado, podría ser una de las posibles soluciones al problema si se demuestra claramente su superioridad frente a otras combinaciones. En este sentido, sí existe algún ensayo clínico de corta duración que ha testado la eficacia de azilasartán + clortalidona frente a olmesartán + hidroclorotiacida (seguimiento 12 semanas), en el que sí se ha observado una mayor eficacia de la combinación de azilasartán con clortalidona. La particularidad de la combinación azilasartán + clortalidona es que es el único ARA-II disponible en asociación fija con clortalidona (aprobada por la FDA). La clortalidona es un diurético tipo tiacídico de larga duración sobre el que últimamente está creciendo el interés, especialmente a raíz de la publicación de un análisis retrospectivo de la cohorte del estudio MRFIT, donde mostraba superioridad en la reducción de episodios cardiovasculares frente a la hidroclorotiacida.
Estos beneficios observados con azilasartán, en relación con otros ARA-II, podrían estar relacionados con su perfil farmacológico, por el que tendría un mayor enlentecimiento en su disociación con el receptor tipo 1 de la angiotensina, así como una mejoría de la especificidad con el receptor. Sin embargo, se desconocen todavía los efectos a largo plazo en cuanto a reducción de morbimortalidad cardiovascular con este nuevo ARA-II. Los ensayos clínicos realizados hasta la fecha comparando azilasartán con otros ARA-II (valsartán, candesartán, olmesartán) o con un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (ramipril), así como las comparaciones con tratamiento combinado tuvieron una duración entre 6 y 24 semanas. Por otra parte, los pacientes hipertensos incluidos en estos estudios no tenían comorbilidades serias asociadas, cosa bastante frecuente en la práctica clínica habitual y posible motivo de una mayor dificultad en el control de la PA.
Hasta la fecha, y además de azilasartán, de las nuevas moléculas en estudio (fases ii y iii) mencionadas anteriormente, el LCZ 696, primer inhibidor dual tanto del receptor tipo 1 de la angiotensina ii como de la endopeptidasa neutra 24.11, parece cumplir la primera premisa de una eficacia significativamente superior.
El LCZ une en un solo compuesto valsartán y neprilisina, la cual prolonga la vida media de los péptidos natriuréticos, y ha mostrado en un estudio en fase II realizado en 1.215 hipertensos seguidos durante 8 semanas una manifiesta superioridad sobre el fármaco más ampliamente utilizado en los últimos años en el tratamiento de la HTA, el valsartán. En este sentido, se sabe que los péptidos natriuréticos, además de su efecto natriurético per se, tienen propiedades vasodilatadoras, inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona, reducen el tono simpático y poseen efectos antiproliferativos y antihipertróficos. El incremento de estos péptidos a través de la inhibición de la neprilisina podría representar una mayor protección del sistema cardiovascular.
Se sabe que la etiopatogenia de la HTA es heterogénea. Es por ello que para alcanzar un control óptimo de la PA es necesario, en una gran mayoría de los casos, actuar a distintos niveles del sistema cardiovascular. Como ya se ha comentado, son diversas las moléculas que se están investigando para intentar cubrir las vías no exploradas todavía. Pero, en cualquier caso, es poco probable que una sola molécula pueda abarcar el abanico de fenotipos de la HTA.
En definitiva, para mejorar la efectividad del tratamiento antihipertensivo sería necesario un correcto diagnóstico y tratamiento de la enfermedad utilizando las mejores herramientas disponibles hasta la fecha, como lo es principalmente la MAPA, así como la utilización de fármacos y sus combinaciones de la manera más adecuada posible para las distintas situaciones clínicas. La necesidad de nuevos fármacos implicaría que ofrecieran no solo una disminución de la PA de una forma más eficaz y mantenida (demostrado por MAPA), particularmente en poblaciones de riesgo cardiovascular alto donde el control de la PA es más difícil de conseguir, sino también propiedades protectoras en los sistemas cardiovascular, renal y cerebral. Todo ello está todavía en fase de investigación.
Los datos de estos nuevos fármacos de mejora en la eficacia observada en los ensayos clínicos iniciales deberán corroborarse con una mayor efectividad en la práctica clínica diaria, tratando de mejorar el control de la PA en ese porcentaje de pacientes que continúa sin control y ya llevan más de 2 fármacos, con un riesgo cardiovascular alto o muy alto y con la posibilidad de ser considerados como resistentes en un futuro próximo.
No obstante, es preciso recordar que para un mejor conocimiento, tratamiento y control global de la HTA es prioritario un abordaje multifactorial del problema considerando todos los frentes, es decir, aquellos factores inherentes a políticas sanitarias, al médico, al paciente y, finalmente, a los fármacos.
http://zl.elsevier.es/es/revista/medicina-clinica-2/articulo/efectividad-del-tratamiento-antihipertensivo-control-90232516
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