NEJM. Después de la metformina: próximos pasos para la diabetes tipo 2 con bajo riesgo cardiovascular. Editorial.

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En dos artículos de esta edición de la Revista, los miembros del Grupo de investigación del estudio GRADE1,2 informan los hallazgos del Estudio de enfoques de reducción de la glucemia en la diabetes tipo 2: un estudio de efectividad comparativa (GRADE), que involucró a participantes que tenían diabetes tipo 2 sin Complicaciones cardiovasculares establecidas. Estos artículos han sido esperados con gran anticipación. La mayoría de los avances relacionados con el beneficio cardiovascular en el tratamiento de la diabetes tipo 2 se han derivado de ensayos de resultados cardiovasculares en los que participaron participantes con enfermedades cardiovasculares previas, y estos avances se han relacionado con la prevención secundaria. Sobre la base de esos ensayos, la disponibilidad de dos nuevas clases de medicamentos cardioprotectores y reductores de la glucosa, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2) y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), allanó el camino desde estrategias glucocéntricas hacia estrategias de manejo más amplias.

Las pautas contemporáneas enfatizan la importancia de un enfoque multifactorial que aborde no solo la disglucemia sino también la hipertensión, la dislipidemia y la hipercoagulabilidad.3 Esta transición a un tratamiento más amplio se vio facilitada por la idea de que las propiedades pleiotrópicas, en lugar de las propiedades reductoras de la glucosa, subyacen a la cardioprotección ejercida por Inhibición de SGLT2 y agonismo del receptor de GLP-1.4 Este conocimiento resultó en fuertes recomendaciones para elegir estos medicamentos más nuevos primero en personas con diabetes tipo 2 que tienen enfermedad cardiovascular establecida o que tienen un riesgo muy alto de tales complicaciones, independientemente del control glucémico.

Ahora, las lecciones del ensayo GRADE cierran brechas importantes en el conocimiento sobre el uso de agentes reductores de glucosa además de metformina para alcanzar los objetivos glucémicos en personas con bajo riesgo cardiovascular. Estas personas se inscribieron en el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido, en el que se estableció la metformina como el primer agente reductor de glucosa preferido.5 Sin embargo, debido a ciertas limitaciones, el ensayo GRADE deja preguntas sin respuesta con respecto a qué agente reductor de glucosa debe usarse además de metformina en personas con diabetes tipo 2 que tienen bajo riesgo cardiovascular. El ensayo GRADE comparó la capacidad de cuatro remedios para reducir la glucosa para lograr y mantener un objetivo definido de hemoglobina glucosilada y para proteger al participante de complicaciones microvasculares y macrovasculares. Estos agentes fueron la insulina glargina U-100, la sulfonilurea glimepirida, el agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón liraglutida y el inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 sitagliptina. En el ensayo, 5047 participantes con diabetes tipo 2 de menos de 10 años de duración y un nivel de hemoglobina glicosilada de 6,8 a 8,5 % (50,8 a 69,4 mmol por mol) fueron asignados al azar para recibir uno de los cuatro medicamentos del ensayo y se les dio seguimiento durante una media de 5 años. En resumen, todos los fármacos tuvieron un efecto beneficioso sobre los niveles de hemoglobina glucosilada, aunque la liraglutida y la insulina glargina tuvieron mucho más éxito en alcanzar y mantener el nivel objetivo de hemoglobina glucosilada de menos del 7,0 % (53 mmol por mol); sin embargo, los aumentos adecuados en la dosis de insulina aparentemente tomaron tiempo, como se ve en la tasa de cambio en los niveles de hemoglobina glucosilada.

La hipoglucemia grave fue poco frecuente, aunque fue más frecuente en el grupo de insulina (en el 1,3 % de los participantes) y en el grupo de glimepirida (en el 2,2 %) que en el grupo de liraglutida (en el 1,0 %) o el grupo de sitagliptina (en el 0,7 %). Las incidencias de eventos cardiovasculares adversos mayores, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte fueron bajas, con pequeñas diferencias entre los cuatro grupos de tratamiento. Las comparaciones de los efectos de cada tratamiento en comparación con los otros tres sobre el riesgo de cualquier enfermedad cardiovascular mostraron una reducción del riesgo relativo del 29 % (razón de riesgo, 0,71; intervalo de confianza del 95 %, 0,56 a 0,90) con liraglutida, pero ningún efecto significativo de los otros tres agentes. La incidencia de complicaciones microvasculares examinadas no difirió entre los grupos. Sin embargo, los autores señalaron que el ensayo no tuvo el poder estadístico suficiente para detectar diferencias con respecto a los resultados de albuminuria y que no se evaluó la retinopatía. Estos factores hicieron que las conclusiones con respecto a los resultados microvasculares fueran problemáticas. Aunque la neuropatía periférica se evaluó de manera sofisticada, no se detectaron diferencias entre los grupos.