Algunos opioides como el tramadol, la petidina, el dextrometorfano y el tapentadol aumentan la actividad serotoninérgica. El fentanilo y la metadona también hacen esto, pero en menor medida. Estos opioides pueden aumentar el riesgo de toxicidad por serotonina cuando se combinan con antidepresivos. Algunos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina bloquean el metabolismo de los opioides. Esto puede reducir las concentraciones y el efecto analgésico de algunos opioides como la codeína y el tramadol, y aumentar las concentraciones y el riesgo de efectos adversos de otros opioides como la metadona. La fluoxetina y los inhibidores irreversibles de la monoaminooxidasa (tranilcipromina y fenelzina) tienen acciones prolongadas y pueden interactuar durante semanas después de su suspensión.
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