Denosumab es un anticuerpo monoclonal de administración subcutánea que actúa por unión al ligando de Receptor Activador para el Factor Nuclear κ B
de la superficie de los osteoclastos e inhibe su formación, actividad y
supervivencia. Ello se traduce en una disminución de la resorción ósea.
La indicaciones recogidas en ficha técnica son:
- dosis de 60 mg cada 6 meses (Prolia®) para el tratamiento de: a) osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y hombres con riesgo elevado de fracturas. b) pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas.
- A dosis de 120 mg cada 4 semanas (Xgeva®) – de dispensación hospitalaria– para el tratamiento de metástasis óseas de tumores sólidos.
En el análisis realizado en el documento de recomendaciones para la valoración y tratamiento de la osteoporosis primaria en mujeres de la Comunidad de Madrid (CM)
se concluye que el beneficio que ha demostrado en mujeres de alto
riesgo de fractura es muy discreto; el tratamiento durante tres años
dio lugar a una reducción absoluta del riesgo para fractura de cadera de
3 casos por cada 1.000 pacientes de alto riesgo, por lo que habría que tratar con denosumab durante tres años a 230 mujeres de alto riesgo de fractura para evitar una fractura de cadera.
Por otra parte, se han observado casos de
fractura atípica de fémur en pacientes con osteoporosis posmenopáusica
que estaban recibiendo Prolia® mientras participaban en el estudio
abierto de extensión del ensayo pivotal de fase III de fracturas en
osteoporosis posmenopáusica (FREEDOM). La duración de la exposición al
medicamento en el momento del diagnóstico de fractura atípica de fémur
fue de 2 años y medio.
Desde su comercialización, se han notificado numerosas reacciones adversas,
como incremento del riesgo de infecciones (osteomielitis, celulitis …),
reacciones de hipersensibilidad, aparición de reacciones autoinmunes
(sarcoidosis, vasculitis..) o incremento del riesgo de neoplasias
primarias (ver: comunicación para profesionales sanitarios de Xgeva®). En septiembre de 2014, a raíz de nuevos datos de seguridad en relación al riesgo de osteonecrosis maxilar y de hipocalcemia, la AEMPS emitió una Nota Informativa de Seguridad para adoptar las medidas preventivas necesarias para evitar la aparición de estos efectos adversos.
En 2017 la revista Bone publica una revisión sistemática en la que se constata un incremento del riesgo en los pacientes de sufrir fracturas vertebrales múltiples espontáneas al suspender el tratamiento con denosumab. En
la información que analizan de los datos de los ensayos clínicos de
fase II y III subrayan una rápida disminución de la Densidad Mineral
Ósea (DMO) y un aumento pronunciado en los marcadores de recambio óseo
tras la interrupción. El análisis de los ensayos FREEDOM
y FREEDOM-EXTENSION sugieren, aunque no prueban, que el riesgo de
fracturas vertebrales múltiples puede aumentar cuando se suspende el
denosumab debido un efecto rebote en la resorción ósea.
En dicha revisión se concluye que los
médicos y pacientes deben ser conscientes de este riesgo y se debería
realizar una reevaluación después de 5 años de tratamiento; de tal forma
que, los pacientes con alto riesgo de fractura podrían continuar con
denosumab hasta 10 años o cambiar a un tratamiento alternativo. Para los
pacientes de bajo riesgo, se puede suspender el denosumab, aunque se
debería considerar un tratamiento alternativo con bifosfonatos (se
desconoce el régimen óptimo) para prevenir la pérdida rápida de DMO y un
posible rebote en el riesgo de fracturas vertebrales.
En otro interesante artículo, se hace
referencia a una serie de 9 mujeres con 50 fracturas múltiples en un
hospital de Suiza tras la interrupción del tratamiento con este fármaco,
se sugiere como mecanismo causante un posible efecto rebote del recambio óseo.
La revista Prescrire,
informa recientemente que denosumab presenta una relación
beneficio-riesgo no favorable en osteoporosis. El efecto en la
prevención de fracturas es modesto y los efectos adversos importantes,
que implican disfunción del sistema inmunitario, o fracturas múltiples
después tras la interrupción del tratamiento, por lo que lo que
recomiendan no comenzar tratamiento. Al suspender denosumab, la ANSM (Agencia Francesa en Seguridad del Medicamento) recomienda con un nivel de evidencia bajo, utilizar bifosfonatos entre 6-12 meses.
En esta misma dirección, en 2017 la FDA comunicó la obligación de incluir en la etiqueta del medicamento Prolia®, la
advertencia del riesgo de fracturas vertebrales múltiples tras la
interrupción del tratamiento. En la información analizada se muesta que
estas fracturas ocurren siete meses después de la última dosis de
denosumab (promedio 19 meses) y recomienda la posibilidad de una terapía
antiresortiva altrenativa. Esta precaución, de momento, no aparece
recogida en la ficha técnica española.
En el Boletín del centro de Farmacovigilancia de la CM (en la misma línea que establece el informe público de la EMA),
se describe que hasta mayo de 2018, en la base española de
farmacovigilancia FEDRA, se han recogido 57 casos del término agrupado
“HLT” (Fracturas y luxaciones de la columna vertebral) relacionadas con
la reacción adversa de fracturas múltiples vertebrales por efecto de
retirada de denosumab.
Por otra parte, en un pequeño estudio de ámbito local
parece que el grado de inadecuación es importante, bien porque no se
cumple la indicación del tratamiento, o por el elevado número de
prescripciones directas de denosumab sin administración previa de
bifosfonatos (los cuales tienen mayor evidencia en cuanto a eficacia y
seguridad). Además, estamos viendo un aumentado de la prevalencia de
su utilización tal como se muesta en el siguiente gráfico consultado en BIFAP expres
(base de datos informatizada de registros médicos de AP para la
realización de estudios farmacoepidemiológicos, perteneciente a la AEMPS y que cuenta con la colaboración de Comunidades Autónomas entre ellas la CM).
Con todos estos hallazgos, se hace ineludible una cuidadosa valoración previa antes de iniciar tratamiento con denosumab, ya
que para el tratamiento de la osteoporosis presenta un beneficio
discreto a lo que hay que añadir los efectos adversos y el efecto rebote
tras su retirada.
Carmen Herrero, Ana Gangoso (Farmacéuticas de Atención Primaria) y Santiago Machín (Médico de Familia).
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