En la diabetes gestacional (DG) clásicamente se ha recomendado a la
insulina (INS) como tratamiento, sin embargo, desde hace algunos años
otros fármacos antidiabéticos como la metformina o la glibenclamida
(glyburide) se están utilizando, sobre todo en Estados Unidos (EEUU). Con
todo, la American Diabetes Association (ADA) y la US Food and Drug
Administration (FDA) siguen apostando por la INS como primera
posibilidad. La glibenclamida, aún utilizada en esta indicación, no está
recomendada como primera elección por la American College of
Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Y es que la INS al margen de
su precio (en un país como EEUU tiene su importancia) precisa de su
inyección subcutánea, exige controles y molestias a la paciente; por el
contrario, la glibenclamida es cómoda y barata, y por ello a priori
tendría más aceptación.
Un estudio anterior de Langer et al sobre 404 mujeres con DG aleatorizadas a
recibir glibenclamida o INS no mostró diferencias entre un grupo u otro
en tamaño del feto para su edad gestacional ni en las hipoglucemias,
concluyendo que la glibenclamida en la DG era clínicamente efectiva y
una alternativa a la INS.
Algunos metaanálisis recientes como
el de Balsells M et al comparando la glibenclamida, la metformina o la
INS y analizando 15 estudios y 2509 mujeres encontraron diferencias
significativas entre la glibenclamida frente a la INS en peso del niño
al nacer (diferencia media de 109 gr), macrosomía, y riesgo de
hipoglucemia neonatal (RR 2,04). Concluyeron que la glibenclamida es
inferior a la INS y a la metformina, y según estos autores, este fármaco
no debería usarse en el tratamiento de la DG si la INS o la metformina
están disponibles.
El
objetivo de este estudio es comparar a la glibenclamida con la INS en la
prevención de las complicaciones perinatales, según las recomendaciones
de la ACOG de realizar ensayos clínicos de no inferioridad entre los
antidiabéticos orales y la INS en la paciente con DG.
El Insulin Daonil trial (INDAO) es un ensayo clínico multicéntrico
aleatorizado (ECA) de no inferioridad realizado en 13 hospitales de
tercer nivel de Francia. La incorporación de las mujeres se hizo en mayo
del 2012 y su finalización en septiembre del 2016. Las mujeres con una
gestación simple fueron diagnosticadas de DG entre las semanas 24 y 34.
La DG fue diagnosticada mediante una prueba de sobrecarga oral a la
glucoca (SOG) de 75 gr tras uno o más valores de glucosa anormales, o
mayores de 92 mg/dL (5,1 mmol/L) en el ayuno, de 180 mg/dL (10 mmol/L) a
la hora tras la ingesta (postprandial), o mayor de 153 mg/dL (8,5
mmol/L) tras dos horas postprandial.
Se excluyeron aquellas mujeres con criterios de DM, o con
concentraciones de glucosa basal en ayunas (GBA) mayor de 126 mg/dL (7
mmol/l), aquellas con el test de cribado glucémico antes de las 24
semanas de gestación, gestación múltiple, hipertensión crónica,
preeclamsia…
Se incluyeron a 914 mujeres con una gestación simple diagnosticadas de
DG que tras 10 días de intervención dietética fueron aleatorizadas a
recibir o glibenclamida (460) o INS (454). La dosis inicial de
glibenclamida fue de 2,5 mg una vez al día, que se pudo incrementar cada
4 días en 2,5 mg hasta una dosis máxima de 20 mg/d (en dos dosis). La
dosis de INS de inicio fue de 4 a 20 UI subcutáneas de 1-4 veces al día
con incrementos según los autoanálisis de la paciente.
El objetivo primario estuvo compuesto por macrosomía, hipoglucemia neonatal e hiperbilirubinemia.
Se planteo un margen de no inferioridad en un lado de un 7% en un intervalo de confianza del 97,5%.
De las 914 mujeres aleatorizadas (edad media 32,8 ±5,2 años) el 98%
completaron el ECA, lo que significó que 367 mujeres y sus recién
nacidos fueron analizados en el grupo de la glibenclamida y 442 en el de
la INS. El control glucémico de la madre durante la gestación fue
mejor con la glibenclamida que con la INS, sin embargo hubieron más
episodios hipoglucémicos (inferior a 60 mg/dl) con la glibenclamida (p
inferior a 0,001).
La frecuencia del objetivo primario fue del 27,6% en el grupo de la
glibenclamida y del 23,4% en el de la INS, siendo la diferencia del 4,2%
(IC 97,% en un lado de -−∞ a 10,5%; p 0,19). O sea, el limite mayor de
confianza de la diferencia fue de 10,5% que su superó el margen
prefijado de no inferioridad del 7%. Las tasas más altas en el
objetivo primario de la glibenclamida se debieron principalmente al
incremento de las tasas de hipoglucemia neonatal, unos resultados en
consonancia con metaanálisis al respeto previos.
Según esto el ECA fracasó en demostrar la no inferioridad en el objetivo
primario de la glibenclamida frente a la INS en el tratamiento de
mujeres gestantes con DG, lo que significó mayores complicaciones
perinatales con la glibenclamida que con la INS. No se justificaría,
por tanto, la utilización de esta molécula en primera intención del
tratamiento de la DG. Todo ello no quiere decir que no pudiera ser una
alternativa (si la INS no se admitiera), eso sí, inferior. Aún así
aunque no demostró la no inferioridad frente a la INS en las
complicaciones perinatales el incremento de complicaciones no fue mayor
del 10,5% en comparación con la INS.
Con todo, este estudio el 78,7% de las mujeres del grupo de la
glibenclamida elegirían este tratamiento en una gestación posterior
frente a solo el 19,9% del grupo de la INS (p inferior 0,001)
Sénat MV, Affres
H, Letourneau A, Coustols-Valat M, Cazaubiel M, Legardeur H, Jacquier
JF, Et al; Groupe de Recherche en Obstétrique et Gynécologie
(GROG).Effect of Glyburide vs Subcutaneous Insulin on Perinatal
Complications Among Women With Gestational Diabetes: A Randomized
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Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R. Glibenclamide,metformin, and
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350:h102.
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