SER. El riesgo de neoplasia de los anti-TNFα en artritis reumatoide.

Es una realidad bien conocida que el sistema inmune actúa como una potente barrera frente a las neoplasias. Ello ha podido constatarse mediante la observación de que los animales inmunodeficientes presentan un crecimiento acelerado de células neoplásicas y, también, por el hecho de que los pacientes trasplantados y sometidos a una inmunosupresión intensa presentan un elevado riesgo de cáncer.
Además, sabemos que las enfermedades autoinmunes sistémicas presentan un aumento en el peligro de desarrollar cáncer por la propia disfunción inmune en el seno de las mismas y también por el hecho del uso de fármacos inmunosupresores, que podrían incrementar dicho riesgo.
Una enfermedad autoinmune La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica cuyo control requiere el uso de fármacos que intervienen modulando y/o modificando el propio sistema inmune.
 Actualmente, es bien conocido que el TNFα es una citokina clave en la patogenia de la AR. Asimismo, está muy implicada en la carcinogénesis, en la aparición de metástasis y también en la inducción de la muerte de algunas neoplasias malignas. Por ello, el bloqueo del TNFα como medida terapéutica en la AR ha suscitado dudas sobre su posible papel oncogénico.
Si bien en 1996 se describía por primera vez el aumento de la tasa de linfomas en pacientes con AR en un registro Danés (tasa de incidencia estandarizada TIS: 2.4), no es hasta el 2008 y 2015 cuando Smitten AL y Simon T, respectivamente, demostraron, tras la realización de una revisión sistemática y un meta-análisis de las publicaciones, que los pacientes con AR tienen un incremento de un 10% de desarrollo de tumores malignos, respecto a la población general [TIS: 1,09 (1.06-1.13)]. Los autores constataron que dicho aumento lo era para linfomas, doces veces superior a la población general [TIS: 2.08 (1.8-2.39)] y para cáncer de pulmón, dos veces superior [TIS: 1.64 (1.51-1.79)]. Además, corroboraron que el riesgo de cáncer colo-rectal se reducía [TIS: 0.78 (0.71-0.86)]. Tras el ajuste por edad, sexo y tabaquismo, los resultados encontrados eran dependientes de la propia AR e independientes del uso de fármacos como el metotrexato y de terapia biológica.
Los fármacos empleados en la AR El papel oncogénico de los fármacos utilizados en la AR no es un tema que haya pasado de largo. De hecho, el uso de FAME ha sido investigado en este sentido y, finalmente, los fármacos más usados, tales como metotrexato y leflunomida, no se les ha podido relacionar con un incremento de cáncer.
De entre todos los fármacos utilizados en la AR, los que más interés han suscitado, quizá porque son los más usados, son los anti-TNFα. La alarma saltó en 2006 cuando Bongartz T publicó en JAMA un metaanálisis, en el que dijo que euso de anti-TNFα estaba relacionado con un incremento en la incidencia de cáncer [OR: 3.3 (1.2-9.1)]. Este efecto era observado en pacientes que recibían las dosis más altas. Igualmente, incidió en que estos tumores debutaban poco después del inicio de dicho tratamiento. Sin embargo, las publicaciones procedentes de los grandes registros de AR (registro sueco, alemán, inglés y americano) no pudieron confirmar dicha asociación. Se postuló entonces que los registros de pacientes reflejaban más un perfil de paciente de mayor tiempo de evolución y que, por tanto, no reflejaban el potencial oncogénico, visto más al inicio de la terapia anti-TNFα, como fue puesto de manifiesto en los ensayos clínicos incluidos en el meta-análisis anteriormente referido. Esta incertidumbre fue dilucidada en los trabajos de Askling J de 2011 y López Olivo MA de 2012. Tras realizar un metaanálisis, en el que incluyeron un total de 15.418 y 29.423 pacientes con AR respectivamente, estos estudios demostraron que el peligro de cáncer no se acrecentaba en los pacientes tratados con anti-TNFα ni con ningún otro biológico.
El trabajo que ha cerrado cualquier discusión sobre este asunto es el de Raheel S, ya que, metodológicamente hablando, es con diferencia elmás adecuado para abordar la incidencia de cáncer en el contexto de una enfermedad inflamatoria crónica. Dicho trabajo fue llevado a cabo en un gran registro epidemiológico, que se realizó en el condado de Olmsted, Minnesota. Desde 1980 hasta 2007, se catalogaron todos los casos incidentes de AR y se estudiaron la incidencia de cáncer de dichos pacientes, siempre comparándolos con la población general. Demostraron que en la AR existe un incremento de cáncer hematológico y de cáncer de pulmón. Este aumento de riesgo oncológico era evidente a partir del quinto año del debut de la enfermedad y no guardaba relación ni con el consumo de metotrexato ni de anti-TNFα.
 Estudio de otros tumores: El estudio de otros tumores como el cáncer de cérvix uterino fue realizado en la población sueca, con más de 9.600 mujeres con AR (Wadström H), donde se pudo demostrar que si bien la AR no acrecentaba la incidencia de dicho tumor, sí lo aumentaba el uso de anti-TNFα. Respecto al cáncer cutáneo no melanoma, Raaschou P puso luz a este asunto analizando la gran muestra del registro sueco y llegando a la conclusión de que la AR eleva el riesgo tanto de cáncer basocelular como espinocelular cutáneo y que el uso de anti-TNFα aumenta el del cáncer espinocelular. El mismo autor aseguró que el melanoma cutáneo no está subiendo en pacientes con AR, pero sugirió que podría incrementarse si se usaban anti-TNFα.
Once grandes registros Fue en un gran trabajo multicéntrico que incluyó once grandes registros europeos, publicado por Mercer LK, con más de 130.300 pacientes con AR, en el que demuestra que ni el uso de anti-TNFα ni de Rituximab ni de FAME elevan el riesgo de melanoma cutáneo. Respecto al posible incremento oncogénico vinculado con el uso de anti-TNFα a dosis superiores a las indicadas según ficha técnica, ha sido totalmente descartado después de la presentación de los resultados de los trabajos de Leombruno JP en 2009 y de Moulis G en 2012. Se trata de dos meta-análisis, donde se incluyó un importante número de pacientes. Cuando se compararon los que habían recibido dosis recomendadas frente a los que habían recibido dosis superiores, no se pudo encontrar un incremento de tumores ni diferencias en ninguno de los grupos. Debido a que en los ensayos clínicos no se permite incluir pacientes con cáncer, es difícil contestar a la pregunta de si los anti-TNFα pueden acrecentar el riesgo de recidiva, de metástasis o de un segundo tumor primario en pacientes con AR que tuvieron o que tienen cáncer. No obstante, Silva Fernández publica los resultados del planteamiento de esta pregunta en pacientes procedentes del registro inglés de AR. Pues bien, sus resultados apuntan a que el uso de anti-TNFα no eleva el riesgo tumoral en pacientes con antecedentes de cáncer previo a su uso.
En base a todo lo referido se puede asegurar que:
● Los pacientes con AR tienen un mayor riesgo de desarrollar linfomas, cáncer de pulmón y cáncer cutáneo no melanoma y un menor riesgo de desarrollar cáncer colo-rectal.
 ● El uso de anti-TNFα en AR incrementa el peligro de cáncer de cérvix uterino y de carcinoma cutáneo espinocelular.
 ● Ni el uso de dosis más altas de anti-TNFα ni el antecedente de cáncer en pacientes con AR tratados con anti-TNFα incrementan el riesgo oncogénico.
Fuentehttp://www.ser.es/wp-content/uploads/2017/01/SER_LR74__sinpubli.pdf