La inmunoterapia oncológica ha
supuesto un gran avance para algunos tipos de cáncer como el melanoma.
Últimamente se han autorizado varios fármacos que actúan sobre el
sistema inmunitario por diferentes mecanismos, entre ellos están los que
se unen al receptor de muerte programada 1 (PD-1) bloqueando su
interacción con los ligados PD-L1 y PD-L2. Nivolumab y pembrolizumab son
dos fármacos indicados en melanoma avanzado que actúan por esta vía.
Aunque en un principio se han
puesto amplias esperanzas en este tipo de terapias, se ha visto que no
todos los pacientes responden a los inhibidores de PD-1. Un trabajo
publicado en abril en JAMA
evalúa los mecanismos que evitan que el sistema inmune de algunos
individuos responda a la inmunoterapia antitumoral. En melanoma avanzado
se ha estimado que la tasa de respuesta objetiva y duradera a
pembrolizumab es de aproximadamente el 75%.
Además de la resistencia innata de
algunos individuos a este tipo de fármacos, se ha sugerido la presencia
de resistencias adquiridas en pacientes sometidos a terapia continuada.
El desarrollo de estas resistencias por las células tumorales podría
ser la causa de las recidivas tardías producidas tras alcanzar una regresión tumoral inicial, incluso en los tumores más susceptibles como son los melanomas.
El trabajo de Zaretsky et al. publicado la semana pasada en el New England Journal of Medicine
identifica los mecanismo de resistencia inmune adquirida en pacientes
con melanoma que tuvieron una recaída después de más de 6 meses de
respuesta a pembrolizumab. Se han identificado defectos en dos rutas moleculares implicadas en la señalización del receptor del interferón y en la presentación de antígenos debido a mutaciones en los genes de la cinasa Janus (JAK1 y JAK2) y en el gen de la microglobulina beta 2 (B2M).
En el mismo número de la revista, el editorial
hace referencia a la importancia de este hallazgo. Aunque la cohorte de
pacientes estudiada es muy pequeña, los resultados sugieren, por
primera vez, que la respuesta a la inmunoterapia con anti PD-1 está
sujeta a la resistencia adquirida de las células tumorales. Para
asegurar una adecuada respuesta a este tipo de terapias sería
conveniente analizar individualmente las posibles resistencias, innatas y
adquiridas, tanto en el momento del diagnóstico como ante la aparición
de una recaída.
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