JAMA 2016; 315 (15): 1580-1590
En pacientes clínicamente seleccionados el uso del inhibidor de la PCSK9 resultó en una reducción significativamente mayor de los niveles de LDL-C después de 24 semanas.
Los
tratamientos con estatinas juegan un papel clave en los esfuerzos para
prevenir la morbi-mortalidad cardiovascular en los pacientes con niveles
elevados de colesterol LDL (LDL-C), especialmente en aquellos con
enfermedad cardiovascular preexistente o múltiples factores de riesgo.
Pero existe una proporción significativa de estos pacientes (entre el 5 y
el 20%, en función de la estatina y de la dosis) que presentan
incapacidad para tolerar las dosis recomendadas de estos medicamentos,
con mayor frecuencia debido a efectos adversos relacionados con los
músculos. Estos pacientes se quejan de debilidad o dolor muscular cuando
se inicia el tratamiento con estatinas o cuando se incrementa su dosis,
y reportan mejora cuando se suspende el medicamento o se reduce la
dosis. Es frecuente que en estos casos el paciente muestre rechazo al
tratamiento con estatinas, incluso cuando se presentan niveles elevados
de LDL-C y un alto riesgo de eventos cardiovasculares, y son muchos los
casos en los que se llega a una gestión de la situación de
hipercolesterémia con una administración muy baja o intermitente de
estatinas o con el uso de otros tratamientos no-estatinas como
ezetimiba. Sin embargo, estas estrategias rara vez permiten reducciones
de los niveles de colesterol por encima del 50% de lo recomendado por
las directrices de referencia actuales.
Por otro lado, de forma general, y a excepción de algunos pacientes en los que los niveles séricos de creatina quinasa (CK) se observan marcadamente aumentados (hasta 10 veces), el diagnóstico de esta enfermedad es en gran medida subjetivo, basado en la presencia de síntomas informados por los pacientes. Esto, y el hecho de que también se ha dado el caso del reporte de este tipo de síntomas en pacientes tratados con placebo, pone en entredicho la capacidad de poder diagnosticar de forma fiable este trastorno, y suscita un cierto grado la incertidumbre sobre su verdadera incidencia.
El ensayo GAUS-3 se diseñó como un estudio en dos etapas para identificar, mediante un procedimiento cruzado controlado con placebo, a pacientes con síntomas musculares tras el consumo de estatinas, y comparar la eficacia de dos estrategias hipolipemiantes alternativas al uso de estatinas: ezetimiba, inhibidor selectivo de la absorción intestinal del colesterol; y evolocumab, medicamento de reciente aparición que ha demostrado capacidad para la reducción de los niveles circulantes de LDL-C por acción inhibitoria sobre la proteína PCSK9.
En la primera fase del ensayo participaron 491 pacientes con colesterol no controlado de alto riesgo e historial de intolerancia a las estatinas que después de un periodo inicial de 4 semanas de "limpieza" (sin utilización de estatinas, ezetimiba, u otros agentes hipolipemiantes), fueron asignados al azar en relación 1:1 a recibir atorvastatina (20 mg diarios) o placebo durante 10 semanas para, a continuación, ser sometidos a un segundo período de "limpieza" de 2 semanas, seguido de un cruce de terapia (los que recibieron la estatina en el primer periodo pasaron a recibir placebo, y los que habían recibido placebo pasaron al tratamiento con atorvastatina) que se prolongó por otras tantas 10 semanas. Aunque la tasa de notificación de intolerancia durante la administración de atorvastatina fue mayor que la observada con placebo, estas diferencias fueron modestas, lo que refleja la importancia del "efecto nocebo" (manifestación de efectos adversos durante la administración de placebo) entre los pacientes con antecedentes de intolerancia a las estatinas. Una vez finalizada esta fase inicial, se seleccionaron los pacientes (n=199) que habían experimentado efectos adversos musculares únicamente cuando tomaron atorvastatina, pero no cuando tomaron placebo. Con estos pacientes se inició la segunda fase del estudio destinada a conocer de forma comparada la eficacia y seguridad de los 2 tratamientos no-estatinas en análisis. En esta segunda fase, de 24 semanas de duración, los pacientes fueron aleatorizados 2:1 a recibir por vía subcutánea evolocumab (420 mg mensual) o ezetimiba oral (10mg diarios).
El agente inhibidor de la PCSK9 produjo reducciones significativamente mayores en los niveles de LDL-C y otras lipoproteínas aterogénicas, con reducciones observadas del 16,7% con ezetimiba y de más del 50% con evolocumab. La reducción de LDL-C para ambos fármacos se mostró estable a partir de la semana 4 y se mantuvo durante el curso del total de las 24 semanas de tratamiento, lo que supuso el alcance de la meta de menos de 70mg/dl de LDL-C en casi el 30% de los pacientes tratados con evolocumab y en 1,4% de los pacientes que tomaron ezetimiba. En el punto de partida del ensayo los pacientes habían presentado valores LDL-C promedio que superaban los 210mg/dl.
Tanto ezetimiba como evolocumab fueron bien tolerados durante el estudio, con sólo 5 pacientes tratados con ezetimiba (6,8%) y 1 paciente tratado con evolocumab (0,7%) en los que se suspendió el tratamiento activo debido a eventos adversos de cariz muscular. De forma general, pues, ambos fármacos parecen ser poco probables de provocar síntomas musculares en pacientes intolerantes a las estatinas y pueden ser administrados con éxito en estos pacientes, aunque con diferencias significativas en la eficacia de reducción de lípidos a favor de evolocumab. Cabe señalar que ni la ezetimiba ni evolocumab están aprobados para la reducción de eventos cardiovasculares adversos, aunque tanto evolocumab como otros inhibidores de PCSK9 están siendo sometidos actualmente grandes ensayos de resultados clínicos que se espera estén completados en 2017.
Por otro lado, de forma general, y a excepción de algunos pacientes en los que los niveles séricos de creatina quinasa (CK) se observan marcadamente aumentados (hasta 10 veces), el diagnóstico de esta enfermedad es en gran medida subjetivo, basado en la presencia de síntomas informados por los pacientes. Esto, y el hecho de que también se ha dado el caso del reporte de este tipo de síntomas en pacientes tratados con placebo, pone en entredicho la capacidad de poder diagnosticar de forma fiable este trastorno, y suscita un cierto grado la incertidumbre sobre su verdadera incidencia.
El ensayo GAUS-3 se diseñó como un estudio en dos etapas para identificar, mediante un procedimiento cruzado controlado con placebo, a pacientes con síntomas musculares tras el consumo de estatinas, y comparar la eficacia de dos estrategias hipolipemiantes alternativas al uso de estatinas: ezetimiba, inhibidor selectivo de la absorción intestinal del colesterol; y evolocumab, medicamento de reciente aparición que ha demostrado capacidad para la reducción de los niveles circulantes de LDL-C por acción inhibitoria sobre la proteína PCSK9.
En la primera fase del ensayo participaron 491 pacientes con colesterol no controlado de alto riesgo e historial de intolerancia a las estatinas que después de un periodo inicial de 4 semanas de "limpieza" (sin utilización de estatinas, ezetimiba, u otros agentes hipolipemiantes), fueron asignados al azar en relación 1:1 a recibir atorvastatina (20 mg diarios) o placebo durante 10 semanas para, a continuación, ser sometidos a un segundo período de "limpieza" de 2 semanas, seguido de un cruce de terapia (los que recibieron la estatina en el primer periodo pasaron a recibir placebo, y los que habían recibido placebo pasaron al tratamiento con atorvastatina) que se prolongó por otras tantas 10 semanas. Aunque la tasa de notificación de intolerancia durante la administración de atorvastatina fue mayor que la observada con placebo, estas diferencias fueron modestas, lo que refleja la importancia del "efecto nocebo" (manifestación de efectos adversos durante la administración de placebo) entre los pacientes con antecedentes de intolerancia a las estatinas. Una vez finalizada esta fase inicial, se seleccionaron los pacientes (n=199) que habían experimentado efectos adversos musculares únicamente cuando tomaron atorvastatina, pero no cuando tomaron placebo. Con estos pacientes se inició la segunda fase del estudio destinada a conocer de forma comparada la eficacia y seguridad de los 2 tratamientos no-estatinas en análisis. En esta segunda fase, de 24 semanas de duración, los pacientes fueron aleatorizados 2:1 a recibir por vía subcutánea evolocumab (420 mg mensual) o ezetimiba oral (10mg diarios).
El agente inhibidor de la PCSK9 produjo reducciones significativamente mayores en los niveles de LDL-C y otras lipoproteínas aterogénicas, con reducciones observadas del 16,7% con ezetimiba y de más del 50% con evolocumab. La reducción de LDL-C para ambos fármacos se mostró estable a partir de la semana 4 y se mantuvo durante el curso del total de las 24 semanas de tratamiento, lo que supuso el alcance de la meta de menos de 70mg/dl de LDL-C en casi el 30% de los pacientes tratados con evolocumab y en 1,4% de los pacientes que tomaron ezetimiba. En el punto de partida del ensayo los pacientes habían presentado valores LDL-C promedio que superaban los 210mg/dl.
Tanto ezetimiba como evolocumab fueron bien tolerados durante el estudio, con sólo 5 pacientes tratados con ezetimiba (6,8%) y 1 paciente tratado con evolocumab (0,7%) en los que se suspendió el tratamiento activo debido a eventos adversos de cariz muscular. De forma general, pues, ambos fármacos parecen ser poco probables de provocar síntomas musculares en pacientes intolerantes a las estatinas y pueden ser administrados con éxito en estos pacientes, aunque con diferencias significativas en la eficacia de reducción de lípidos a favor de evolocumab. Cabe señalar que ni la ezetimiba ni evolocumab están aprobados para la reducción de eventos cardiovasculares adversos, aunque tanto evolocumab como otros inhibidores de PCSK9 están siendo sometidos actualmente grandes ensayos de resultados clínicos que se espera estén completados en 2017.
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