Joan Antoni Vallès
Corre el tiempo y quedan dudas de seguridad sin resolver en cuanto a los antidiabéticos: el riesgo cardiovascular de tolbutamida o rosiglitazona, el riesgo de cáncer de vejiga de pioglitazona o el riesgo de fracturas de las gliflozines, por ejemplo. También ocurre con las incretinas (agonistas GLP1 y inhibidores del DPP4) y su seguridad a largo plazo, especialmente en cuanto al riesgo de pancreatitis.
Se han publicado dos estudios sobre el uso de incretinas y el riesgo de pancreatitis aguda. El primero es un estudio de casos y controlescon base poblacional (Dinamarca) que ha incluido 12.868 pacientes hospitalizados por un primer episodio de pancreatitis aguda (periodo 2005-2012) y 128.680 controles, con el objetivo de evaluar el riesgo de PA para GLP-1 y DPP4. Entre los pacientes con pancreatitis aguda, 89 (0,69%) habían sido tratados con una incretina mientras que 684 (0,53%) también lo habían recibido en el grupo control. El odds ratio crudo fue de 1,36 (IC 95% 1,08-1,69) para las incretinas, siendo más alto el riesgo entre los pacientes que todavía estaban tomando las incretinas que en los pacientes que ya no las tomaban. Entre estos fármacos, los riesgos más elevados se observaron con exenatida, liraglutida y vildagliptina. Cuando se ajustó según antecedentes de cálculos biliares, alcoholismo, obesidad, otras comorbilidades y medicamentos asociados, resulta un OR de 0,95 (IC 95% 0,75-1,21) entre usuarios de incretinas.
El segundo estudio analiza los datos de los ensayos clínicos de Novo Nordisk con liraglutida (fase 2 y 3) en el tratamiento de diabetes mellitus 2, con el objetivo de evaluar la incidencia de pancreatitis en estos pacientes. Describe ocho casos de pancreatitis aguda en 6.345 pacientes expuestos a liraglutida (5.021 pacientes-año) y un caso en 1.846 tratados con un comparador activo (glimepirida) (exposición de 1.354 paciente-año). Por tanto, son 1,6 casos por 1.000 pacientes-año con exposición a liraglutida frente 0,9 casos en el grupo comparación. El riesgo relativo ajustado con liraglutida fue de 1,7 (IC 95% 0,2-13,2] respecto al grupo con comparador activo. En este estudio, uno de los ocho casos de pancreatitis aguda del grupo liraglutida no cumplía criterios diagnósticos . de los siete casos restantes de pancreatitis aguda con liraglutida, un tuvo la pancreatitis inmediatamente después de una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, dos pacientes tenían cálculos biliares, uno tenía pancreatitis crónica y uno tenía antecedentes de pancreatitis aguda.
Aunque estas dudas, hay que tener en cuenta que los ensayos clínicos eran aleatorizados y estos hechos deberían estar presentes en los dos grupos.
El tiempo de latencia entre la exposición a liraglutida y la pancreatitis aguda fue largo (196-668 días) en seis de los siete pacientes. Este tiempo sería consistente con la hipótesis de que la pancreatitis aguda es debida a los efectos tróficos sobre el páncreas exocrino y la compresión del conducto pancreático. Algunos autores han apuntado que este hecho se podría asociar a un mayor riesgo de cáncer de pàncrees.
Por otra parte, en los ensayos clínicos con liraglutida en personas con obesidad pero sin diabetes, también se notificaron casos de pancreatitis aguda (9 de 3.291 pacientes tratados con liraglutida (0,27%) vs 1 de 1.843 tratados con placebo (0 , 05%).
Para establecer conclusiones más firmes, los estudios de seguridad de las incretinas no serán útiles ya que fueron diseñados para examinar la cuestión cardiovascular, no las pancreatitis agudas. Por tanto, habría ferestudis de base poblacional multinacionales, estudios anatomopatológicos postmortem de los páncreas de personas expuestas y no expuestas a las incretinas, estudios prospectivos sobre el tamaño de los páncreas en personas que inician una incretina o estudios a largo plazo sobre el riesgo de cáncer de páncreas en las personas expuestas para no permanecer en la incertidumbre perpetua.
Repercusiones en la práctica clínica
La pancreatitis aguda es un efecto adverso grave, a veces fatal. Dos estudios con un gran número de pacientes muestran una asociación entre pancreatitis aguda y las incretinas (GLP1 y iDPP4), aunque el número de casos observados es pequeño y hay variables de confusión. Para establecer conclusiones más firmes habría que hacer estudios de seguridad de las incretinas específicos sobre las pancreatitis aguda.
Con la información actual, es recomendable usar los iDPP4 y GLP1 con precaución, especialmente en los pacientes con mayor riesgo de pancreatitis.
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