(Preevid) ¿Hay que administrar dosis de carga de clopidogrel en pac con SCA que ya lo tomaban con anterioridad?.

En una pregunta publicada en el Banco de preguntas de Preevid en 2009 (ver abajo) se planteaba ya la cuestión de si era necesario administrar una "dosis de carga" (300 ó 600 mg) de clopidogrel ante un episodio coronario agudo, en un paciente que ya tomaba clopidogrel a dosis de 75 mg/día.

Tras la búsqueda realizada en ese momento no se identificó ningún ensayo clínico, serie de casos, o guía de práctica clínica en el que se contemplase ese supuesto y se planteaba que no podían establecerse recomendaciones al respecto.

La actual revisión de recientes guías de práctica clínica y sumarios de evidencia que abordan el manejo inicial del paciente con síndrome coronario agudo (SCA) tampoco encuentra que en estos documentos se considere el manejo de esta situación clínica concreta.

No obstante, en la nueva búsqueda realizada en las bases de datos de estudios se han localizado dos ensayos clínicos aleatorios (ECAs)^(1,2) y dos estudios de cohortes^(3,4) que revisan la utilidad y seguridad de la administración de una dosis de carga de clopidogrel (habitualmente de 600 mg) en pacientes con SCA que están en tratamiento crónico con este antiagregante y que muestran resultados contradictorios: mientras que los estudios de cohortes no encuentran un beneficio clínica (a corto o a largo plazo) de la administración de una dosis adicional de clopidogrel, los resultados de los ECAs sugieren que los pacientes con SCA que se van a someter a una intervención coronaria percutánea (PCI) pueden tener mejores resultados clínicos (disminuyen los eventos adversos cardiacos tras la intervención) tras la administración de dicha dosis de carga.

No se han encontrados trabajos que evalúen la indicación de administrar una dosis de carga de clopidogrel en un paciente ya en tratamiento con este fármaco y que tras un SCA con elevación del ST se va a someter a fibrinolisis.

En el ECA ARMYDA-4 RELOAD (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty)⁽¹⁾ 503 pacientes en tratamiento > 10 días con 75 mg/día de clopidogrel  fueron asignados aleatoriamente a recibir una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel (n = 252) o placebo (n = 251) de cuatro a ocho horas antes de la PCI. De estos pacientes el  41% (n = 207) la indicación de la intervención fue por un SCA sin elevación del ST. No hubo diferencias significativas en la variable principal combinada de la incidencia a los 30 días de muerte, infarto de miocardio o revascularización del vaso diana (el 6,7% en el grupo de dosis de carga frente al 8,8% en el grupo placebo; odds ratio [OR] 0,75; intervalo de confianza del 95% (IC) 0,37 a 1,52; P = 0,50). No obstante, la administración de una dosis de carga en el subgrupo de pacientes con SCA mostró un beneficio significativo al evaluar la variable principal combinada (6,4 frente a 16,3%; OR  0,34; IC del 95%: 0,32 a 0,90; P = 0,033 en el análisis multivariable). No hubo exceso de sangrado en el brazo de recarga (6% en ambos grupos).

Se concluía que los resultados del ensayo parecen sugerir que la administración de una dosis carga de clopidogrel en pacientes con SCA y tratamiento crónico con este fármaco puede ser beneficiosa pero que, sin embargo, esta hipótesis debería ser confirmada en ECAs más grandes .

En un ECA posterior de los mismos autores (estudio ARMYDA-8 RELOAD-ACS)⁽²⁾ se evaluó la seguridad y efectividad  de una dosis de carga de clopidogrel específicamente en pacientes con SCA sometidos a PCI en el contexto de una terapia crónica con clopidogrel. Un total de 242 pacientes con SCA sin elevación del segmento ST y con > 10 días de tratamiento con clopidogrel recibieron al azar una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel  (n = 122) o placebo (n = 120) 4-8 horas antes de la PCI. La variable de resultado principal fue de forma similar la incidencia a los 30 días de eventos adversos cardíacos graves (muerte, infarto de miocardio, o revascularización del vaso tratado). La incidencia de la variable compuesta de muerte, infarto de miocardio y revascularización del vaso tratado al mes fue de 4,1% (5 de 122 pacientes) en el grupo de dosis de carga frente a 14,1% (17 de 120) en el grupo placebo (p = 0.012). Este beneficio en el brazo de recarga se observó principalmente en la prevención del infarto de miocardio periprocedimiento (4,1% vs 13%, p = 0,02).  Ningún paciente tuvo una hemorragia mayor o requirió transfusiones. Se produjo sangrado menor en el 2,5% de los pacientes (3 de 122) en el brazo de dosis de carga frente al 3,3% (4 de 120) en el grupo placebo (p = 0,98). Se concluía en este caso que los resultados del ensayo demostraban un beneficio clínico significativo de la administración de una dosis de carga de los pacientes con SCA que reciben terapia crónica con clopidogrel antes de la PCI.

En el estudio de cohortes de Mahmoudi et al⁽³⁾ se incluyeron 1.368 pacientes consecutivos que recibían terapia con clopidogrel a largo plazo (75 mg/día), que habían presentado un SCA y que se sometieron a la implantación de un “stent” en la arteria coronaria. Del total, 926 pacientes recibieron una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel (cohorte con carga) antes del cateterismo cardiaco, mientras que a 442 pacientes no se administró esta dosis de carga (cohorte sin carga). Se excluyeron los pacientes que habían presentado con shock cardiogénico o angina estable. Los puntos finales clínicos analizados de muerte (1,1% frente a 0,9%; p = 0,77),  muerte o infarto de miocardio con onda Q (0,9% frente a 0,9%; p = 1,0), revascularización de la lesión (0,2% frente a 0,8%; p = 0,45), revascularización del vaso (1,1% vs 1,1%; p = 1,0), y eventos cardíacos adversos graves (2,0% vs 1,8%; p = 0.8) fueron similares en los grupos con carga o sin carga a los 30 días. Las tasas de hemorragia mayor y de hemorragia gastrointestinal en el hospital también fueron similares entre las 2 cohortes. No hubo casos de trombosis del “stent”. En conclusión, se establece que los pacientes que reciben tratamiento con clopidogrel a largo plazo que presentan un SCA no obtienen ningún beneficio clínico de una carga adicional de clopidogrel.

En el resumen del otro estudio de cohortes del mismo grupo de investigadores, presentado como comunicación en un Congreso de Cardiología de 2011⁽⁴⁾, se comenta que una cohorte de 2.137 pacientes en  tratamiento con crónico con clopidogrel (> 5 días) que presentaron un SCA y recibieron al menos 1 “stent” coronario fueron seguidos clínicamente durante 1 año. De total de estos pacientes, 1334 recibieron una dosis de carga de ≥ 300 mg de clopidogrel antes de la intervención y en 803 pacientes no se administró dicha dosis adicional. Todos los pacientes siguieron posteriormente un tratamiento con 75 mg/día de clopidogrel, además de aspirina. La decisión para administrar la dosis de carga y la cantidad de la dosis se indica fue a discreción del facultativo. Se excluyeron los pacientes con shock cardiogénico o cirugía de “bypass”. En el apartado de resultados se señala que las tasas de las principales complicaciones intrahospitalarias (muerte, infarto de miocardio con onda Q y cirugía de “bypass” coronario)  y las tasas de hemorragia en el hospital (mayores y menores) fueron similares entre ambos grupos. La tasa de eventos adversos cardiacos graves (muerte, infarto de miocardio y revascularización del vaso diana) al 1 año también fue similar en ambos grupos, incluso después del ajuste de las diferencias en las características basales (hazard ratio [HR]: 0,83; IC 95%: 0,57-1,22; p = 0.351). Se concluía en el estudio que los pacientes en tratamiento crónico con clopidogrel crónica que presentan un SCA tienen resultados similares en el hospital, independientemente de la administración de una dosis de carga de clopidogrel; esta medida, aunque segura, no impacta en los eventos clínicos intrahospitalarios o a largo plazo.

Por ultimo mencionar que en el sumario de evidencia de Uptodate que revisa el tratamiento antitrombótico en la PCI electiva⁽⁵⁾ se valora la actitud terapéutica a seguir (en cuanto a la administración de una dosis de carga de clopidogrel antes de este procedimiento) en un paciente que ya está tomando de forma crónica clopidogrel.

Los autores del sumario comentan que la cuestión de si los pacientes que reciben tratamiento crónico con clopidogrel requieren una dosis de carga adicional antes de la PCI para reducir el riesgo de eventos periprocedimiento no ha sido bien estudiado. Hacen referencia al ECA ARMYDA-4 RELOAD⁽¹⁾ pero sugieren únicamente que en pacientes estables sometidos a PCI (no en el contexto de un SCA) que han estado tomando clopidogrel 75 mg/día, se administre una dosis de carga de clopidogrel en aquellos con alto riesgo de trombosis del “stent” (Grado de recomendación 2C: recomendación muy débil; otras alternativas pueden ser igualmente razonable). Hasta que se disponga de más datos, se sugiere el uso de 600 mg como dosis de carga.

Referencias (5):

1. Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V, Colonna G, Mangiacapra F, Montinaro A; ARMYDA-4 RELOAD Investigators. Clopidogrel reloading in patients undergoing percutaneous coronary intervention on chronic clopidogrel therapy: results of the ARMYDA-4 RELOAD (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) randomized trial. Eur Heart J. 2010 Jun;31(11):1337-43. [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 15/12/2015]
2. Patti G, Pasceri V, Mangiacapra F, Colonna G, Vizzi V, Ricottini E, Montinaro A, D'Ambrosio A, Wijns W, Barbato E, Di Sciascio G; ARMYDA-8 RELOAD-ACS Investigators. Efficacy of clopidogrel reloading in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention during chronic clopidogrel therapy (from the Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty [ARMYDA-8 RELOAD-ACS] trial). Am J Cardiol. 2013 Jul 15;112(2):162-8. [Resumen] [Consulta: 15/12/2015]
3. Mahmoudi M, Syed AI, Ben-Dor I, Gonzalez M, Maluenda G, Gaglia MA Jr, Sardi G, Wakabayashi K, Torguson R, Xue Z, Satler LF, Suddath WO, Pichard AD, Waksman R. Safety and efficacy of clopidogrel reloading in patients on chronic clopidogrel therapy who present with an acute coronary syndrome and undergo percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2011 Jun 15;107(12):1779-82. [Resumen] [Consulta: 15/12/2015]
4. Syed A.I., Mahmoudi M., Ben-Dor I., Gaglia M.A., Collins S.D., Maluenda G., Gonzalez M., Wakabayashi K., Sardi G., Romaguera R., Laynez A., Torguson R., Xue Z.,Bernardo N., Lindsay J., Kent K.M., Satler L.F., Suddath W.O., Pichard A.D., Waksman R. The utility of clopidogrel reloading for patients presenting with acute coronary syndrome who are on chronic clopidogrel therapy and undergoing percutaneous coronary intervention. Journal of the American College of Cardiology 2011 57:14 SUPPL. 1 (E933)[Resumen] [Consulta: 15/12/2015]
5. Cutlip D, Levin T. Antithrombotic therapy for elective percutaneous coronary intervention: General use. This topic last updated: Sep 14, 2015. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2015.