El RE-VERSE AD (Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran)
es un estudio de cohortes prospectivo diseñado para evaluar la
seguridad de idarucizumab y su capacidad para revertir los efectos
anticoagulantes de dabigatrán.
Este estudio tiene previsto reclutar 300 pacientes en 400 centros de 38 países y en esta publicación se muestran los resultados obtenidos de los primeros 90 pacientes que han sido incluidos.
En el RE-VERSE AD se administran 5 g intravenosos de Idarucizumab en pacientes en tratamiento con dabigatrán que acuden a las Urgencias de los hospitales con sangrado grave (grupo A; 51 pacientes) o en aquellos que requirieron un procedimiento con alto riesgo de sangrado de forma urgente, no demorable 8 horas (grupo B; 39 pacientes). El objetivo primario es evaluar el porcentaje máximo de reversión del efecto anticoagulante del dabigatrán en 4 horas después de la administración del fármaco a estudio. Como objetivo secundario se encuentra la restauración de la hemostasia.
La edad media es de 76,5 años, el aclaramiento de creatinina medio de 58 ml por minuto y el tiempo medio desde la última dosis de dabigatrán de 15,4 horas. 16 pacientes estaban clínicamente inestables en el grupo A y el origen del sangrado fue en 18 intracraneal, 20 gastrointestinal, 9 posterior a traumatismo y en 11 por otras causas.
El porcentaje de reversibilidad media en los pacientes del grupo A y en aquellos del grupo B fue del 100%, se evaluó por estudios de coagulación, tanto por el tiempo de trombina diluida como por el tiempo ecarine. El tiempo de trombina diluida fue normal en el 98% de los pacientes del grupo A que fueron evaluados y en el 93% de los del grupo B. El tiempo de ecarine se normalizó en el 89% y el 88% respectivamente. El nivel de dabigatrán en sangre se vio reducido en pacientes con mejor función renal y en aquellos que llevaban mayor tiempo desde la dosis y 11 pacientes presentaron test de coagulación normales a la llegada con una mayor proporción de hemorragias cerebrales respecto al resto (28% vs. 64%). En el grupo B se obtuvo un 92% de coagulación normal intraoperatoria, frente a alteraciones severas o moderadas de la hemostasia objetivado durante el procedimiento en 2 pacientes y en 1 respectivamente.
Fallecieron en total 18 pacientes, 9 en cada grupo, siendo 10 de causa vascular, incluyendo 5 sangrados fatales. Las causas de fallecimiento se deben a la que provocó el ingreso cuando ocurrieron en las primeras 96 horas, pero las muertes posteriores se relacionan con comorbilidades presentes en los pacientes. Cinco pacientes presentaron fenómenos trombóticos (entre 2 y 26 días desde el tratamiento) pero en ninguno se había reanudado la anticoagulación. Efectos adversos, aunque no relevantes, se describen en 21 pacientes.
En conclusión, idarucizumab es capaz de revertir la actividad de dabigatrán en el 88 y 98% de los pacientes de forma rápida y completa.
Probablemente el mayor problema de este estudio fase 3, aparte de que disponemos de los resultados de una pequeña muestra, es la falta de grupo control. Entre las fortalezas del REVERSE-AD estaría lo amplios que son los criterios de entrada, un diseño fácil de entender y que escenifica situaciones clínicas que podrían darse en las Urgencias de nuestros hospitales con pacientes tratados con dabigatrán. También se encuentra en marcha ANNEXA-A, un estudio que evalúa el adexanet alfa como bloqueante del resto de los nuevos anticoagulantes, que realizan su acción a nivel del Factor X de la coagulación.
Los nuevos anticoagulantes (directos) son una alternativa a los anticoagulantes tradicionales en muchos pacientes para prevenir el ictus debido a fibrilación auricular no valvular y en la prevención del tromboembolismo venoso. Presentan ventajas como el amplio margen terapéutico, la rápida instauración de su acción, dosis fijas sin precisar controles y las vidas medias cortas, pero fundamentalmente son destacables sus resultados reduciendo en un 28% los sangrados mayores y en un 50% las hemorragias cerebrales. Sin embargo, la ausencia de antídoto es una de las críticas que reciben y que podría justificar una limitación en su utilización desde el punto de vista clínico, a pesar de que los anticoagulantes tradicionales antivitamina K, tampoco cuentan con un antídoto eficaz.
En definitiva, el antídoto del dabigatrán es una realidad, no solo teórica sino también efectivo en la práctica según los primeros datos de los que disponemos de este estudio. Cuando contemos con estos antídotos para su utilización, los nuevos anticoagulantes ganarán aún más en seguridad, su punto fuerte frente a la anticoagulación tradicional.
Este estudio tiene previsto reclutar 300 pacientes en 400 centros de 38 países y en esta publicación se muestran los resultados obtenidos de los primeros 90 pacientes que han sido incluidos.
En el RE-VERSE AD se administran 5 g intravenosos de Idarucizumab en pacientes en tratamiento con dabigatrán que acuden a las Urgencias de los hospitales con sangrado grave (grupo A; 51 pacientes) o en aquellos que requirieron un procedimiento con alto riesgo de sangrado de forma urgente, no demorable 8 horas (grupo B; 39 pacientes). El objetivo primario es evaluar el porcentaje máximo de reversión del efecto anticoagulante del dabigatrán en 4 horas después de la administración del fármaco a estudio. Como objetivo secundario se encuentra la restauración de la hemostasia.
La edad media es de 76,5 años, el aclaramiento de creatinina medio de 58 ml por minuto y el tiempo medio desde la última dosis de dabigatrán de 15,4 horas. 16 pacientes estaban clínicamente inestables en el grupo A y el origen del sangrado fue en 18 intracraneal, 20 gastrointestinal, 9 posterior a traumatismo y en 11 por otras causas.
El porcentaje de reversibilidad media en los pacientes del grupo A y en aquellos del grupo B fue del 100%, se evaluó por estudios de coagulación, tanto por el tiempo de trombina diluida como por el tiempo ecarine. El tiempo de trombina diluida fue normal en el 98% de los pacientes del grupo A que fueron evaluados y en el 93% de los del grupo B. El tiempo de ecarine se normalizó en el 89% y el 88% respectivamente. El nivel de dabigatrán en sangre se vio reducido en pacientes con mejor función renal y en aquellos que llevaban mayor tiempo desde la dosis y 11 pacientes presentaron test de coagulación normales a la llegada con una mayor proporción de hemorragias cerebrales respecto al resto (28% vs. 64%). En el grupo B se obtuvo un 92% de coagulación normal intraoperatoria, frente a alteraciones severas o moderadas de la hemostasia objetivado durante el procedimiento en 2 pacientes y en 1 respectivamente.
Fallecieron en total 18 pacientes, 9 en cada grupo, siendo 10 de causa vascular, incluyendo 5 sangrados fatales. Las causas de fallecimiento se deben a la que provocó el ingreso cuando ocurrieron en las primeras 96 horas, pero las muertes posteriores se relacionan con comorbilidades presentes en los pacientes. Cinco pacientes presentaron fenómenos trombóticos (entre 2 y 26 días desde el tratamiento) pero en ninguno se había reanudado la anticoagulación. Efectos adversos, aunque no relevantes, se describen en 21 pacientes.
En conclusión, idarucizumab es capaz de revertir la actividad de dabigatrán en el 88 y 98% de los pacientes de forma rápida y completa.
Comentario
El Idarucizumab es un fragmento de un anticuerpo monoclonal, que se une tanto al dabigatrán que se encuentra libre como al que ya está bloqueando la trombina, así como a sus metabolitos. Este antídoto consigue neutralizar la actividad del dabigatrán en los estudios realizados con voluntarios sanos de forma inmediata, completa y sin marcada toxicidad, al presentar una afinidad hasta 350 veces superior por este fármaco que la que tiene la trombina. Disponer de este antídoto ofrece una significativa mejoría potencial en la seguridad de la cirugía de pacientes anticoagulados con dabigatrán y lograría ser efectivo en el tratamiento de las hemorragias graves de estos pacientes, los resultados de este estudio parecen confirmar estas expectativas.Probablemente el mayor problema de este estudio fase 3, aparte de que disponemos de los resultados de una pequeña muestra, es la falta de grupo control. Entre las fortalezas del REVERSE-AD estaría lo amplios que son los criterios de entrada, un diseño fácil de entender y que escenifica situaciones clínicas que podrían darse en las Urgencias de nuestros hospitales con pacientes tratados con dabigatrán. También se encuentra en marcha ANNEXA-A, un estudio que evalúa el adexanet alfa como bloqueante del resto de los nuevos anticoagulantes, que realizan su acción a nivel del Factor X de la coagulación.
Los nuevos anticoagulantes (directos) son una alternativa a los anticoagulantes tradicionales en muchos pacientes para prevenir el ictus debido a fibrilación auricular no valvular y en la prevención del tromboembolismo venoso. Presentan ventajas como el amplio margen terapéutico, la rápida instauración de su acción, dosis fijas sin precisar controles y las vidas medias cortas, pero fundamentalmente son destacables sus resultados reduciendo en un 28% los sangrados mayores y en un 50% las hemorragias cerebrales. Sin embargo, la ausencia de antídoto es una de las críticas que reciben y que podría justificar una limitación en su utilización desde el punto de vista clínico, a pesar de que los anticoagulantes tradicionales antivitamina K, tampoco cuentan con un antídoto eficaz.
En definitiva, el antídoto del dabigatrán es una realidad, no solo teórica sino también efectivo en la práctica según los primeros datos de los que disponemos de este estudio. Cuando contemos con estos antídotos para su utilización, los nuevos anticoagulantes ganarán aún más en seguridad, su punto fuerte frente a la anticoagulación tradicional.
Referencia
Idarucizumab for Dabigatran Reversal- Charles V. Pollack, Jr., Paul A. Reilly, John Eikelboom, Stephan Glund, Peter Verhamme, Richard A. Bernstein, Robert Dubiel, Menno V. Huisman, Elaine M. Hylek, Pieter W. Kamphuisen, Jörg Kreuzer, Jerrold H. Levy, Frank W. Sellke, Joachim Stangier, Thorsten Steiner, Bushi Wang, Chak-Wah Kam and Jeffrey I. Weitz.
- DOI:10.1056/NEJMoa1502000.
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