Diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres

Puntos clave

• La farmacocinética, el efecto farmacológico y los efectos adversos de algunos fármacos pueden diferir entre hombres y mujeres debido a los diferentes factores fisiológicos y moleculares existentes en función del sexo.

• En algunos casos, un mayor volumen de distribución en mujeres se traduce en una mayor semivida de eliminación, acumulación del fármaco a nivel tisular y mayor incidencia de efectos adversos si no se realiza un ajuste de la dosis.

• Existen diferencias en función del sexo en la biotransformación de los fármacos debidas en gran parte a la expresión y actividad de los enzimas metabólicos, así como a la influencia de hormonas endógenas, como la hormona del crecimiento, entre otras.

• La filtración glomerular, proporcional al peso corporal o a la superficie corporal, es alrededor del 10% inferior en la mujer que en el hombre, una vez corregida en función de la superficie corporal.

• La variabilidad farmacocinética tiene especial trascendencia en fármacos que presentan un estrecho índice terapéutico, así como en los utilizados en el tratamiento de patologías potencialmente mortales.

• Diversos estudios han demostrado que la actividad del CYP3A4 es hasta un 40% mayor en mujeres que en hombres, siendo este citocromo responsable de la biotransformación de numerosos fármacos.

• La disposición del medicamento depende del tiempo de vaciado gástrico y de la motilidad intestinal. Existen estudios que demuestran que la motilidad gástrica está en parte controlada por las hormonas sexuales. El vaciado gástrico suele ser menor en mujeres.

• Los transportadores ejercen un papel importante en el proceso de distribución e indirectamente en la eliminación de los fármacos, habiéndose observado algunas diferencias en función del sexo en la expresión de los transportadores.

• Las diferencias farmacocinéticas en función del sexo no necesariamente se traducen en diferencias clínicamente significativas en la respuesta clínica.

• El ajuste del régimen de dosificación se realizará con base en la respuesta clínica y si esta no es fácilmente cuantificable, puede ser necesaria la monitorización de los niveles plasmáticos.

Antihipertensivos

Varias diferencias entre el sexo femenino y masculino han sido detectadas en relación con los medicamentos antihipertensivos.

En el caso de los diuréticos, las mujeres hipertensas presentan mayor predisposición al desarrollo de hiponatremia e hipopotasemia en comparación con los hombres.

Los antagonistas de calcio ejercen un beneficio similar en hipertensos de cualquier sexo, sin embargo, el edema perifé­rico maleolar es más frecuente en la mujer que los recibe. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina no muestran diferencias de eficacia entre hombres y mujeres hipertensos, aunque la tos desencadenada por los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina como efecto adverso se observa con el doble de frecuencia en la mujer.

El verapamilo, un agente bloqueante de canales de calcio, utilizado como antiarrítmico y antihipertensivo produce concentraciones plasmáticas superiores (para igual dosis e igual índice de masa corporal) en mujeres que en hombres mayores de 65 años, lo cual es debido a su mayor aclaramiento plasmático en hombres.

Los β­bloqueantes propranolol y metoprolol alcanzan mayores concentraciones en mujere⁴, habiéndose observado un metabolismo estereoselectivo en estos fármacos. La misma dosis del β­bloqueante en mujeres induce un mayor descenso en la frecuencia cardíaca y en la presión sistólica en comparación con los hombres. Sin embargo, no existen diferencias de género en estos parámetros al evaluarlos con base en las curvas de concentración­efecto farmacológico. Esto sugiere que el mayor efecto farmacológico observado en mujeres es el resultado de los mayores niveles plasmáticos y de la mayor exposición al fármaco, debido todo ello a las diferencias farmacocinéticas.

En general, la eliminación de medicamentos desde el organismo es más lenta desde la infancia en el sexo femenino, como se ha demostrado con la teofilina (20% mayor aclaramiento en niños).

En 1977, la Food and Drug Administration americana recomendó excluir a las mujeres en edad fértil de los estudios clínicos iniciales. Posteriormente, en 1993, debido al mayor conocimiento acerca de la influencia del sexo, la agencia revocó esta recomendación. Las actuales directrices recomiendan que los ensayos clínicos se realicen teniendo en cuenta el efecto del sexo en la exposición, seguridad y eficacia de los medicamentos, aunque se ha comprobado que en muchos casos continúa sin cumplirse.

En el ámbito del sistema nervioso central

Aunque no existe una opinión unánime en la literatura, pare­ce ser que los antipsicóticos inducen una mayor mejoría a la vez que provocan más efectos secundarios en las mujeres que en los hombres. Esto en parte es debido a que la mujer posee más receptores dopaminérgicos en el córtex que el hombre; por este motivo, las mujeres también son más sensibles a la cocaína y a diferentes psicoestimulantes.

En cuanto a la depresión, su incidencia en mujeres es el doble que en hombres, aunque no se ha apreciado ninguna diferencia en cuanto a la sintomatología de la enfermedad. La mujer, durante su período fértil o en la maternidad, es más probable que padezca esta enfermedad debido a los cambios en los estrógenos y progestágenos. Estas hormonas son las responsables de las bajas reservas de serotonina en la mujer, lo que sugiere que su sistema serotoninérgico es más susceptible. Sin embargo, se ha observado una mayor eficacia en mujeres de los antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina. Aunque las evidencias disponibles indican que las mujeres debieran recibir dosis más bajas de antidepresivos en comparación con los hombres, las guías clínicas actuales no recomiendan ajustar la dosis en función del sexo, ya que se considera que las diferencias no son clínicamente significativas.

También se ha observado que la mujer presenta mayor dependencia a las benzodiazepinas que el hombre, lo cual es debido a la influencia que ejercen los esteroides sobre los receptores del ácido gamma­aminobutírico.

Las diferencias de género también se han observado en cuanto a los analgésicos y anestésicos, siendo las mujeres menos sensibles que los hombres al efecto del propofol, mientras que las mujeres presentan mayor sensibilidad a la morfina, pudiendo los hombres llegar a precisar hasta un 60% más de morfina que las mujeres. Asimismo, se ha observado alivio del dolor en mujeres y no en hombres para opioides kappa. Por otro lado, las mujeres experimentan depresión respiratoria con mayor frecuencia que los hombres.

En el ámbito del sistema cardiovascular

El ejemplo mejor conocido de las diferencias en el efecto de los fármacos en función del sexo es un síntoma raro, aunque potencialmente fatal, conocido como torsades de pointes (arritmia ventricular grave que muestra características específicas en el electrocardiograma), produciéndose 2 tercios de los casos en mujeres³⁹. El mecanismo por el cual ocurre la mayor incidencia de esta alteración en el electrocardiograma no se conoce bien, pero está relacionado con la regulación de la expresión de canales de potasio miocárdicos por medio de receptores tipo beta del estradiol, los cuales influyen en la repolarización y el automatismo del corazón. Entre los grupos terapéuticos implicados en la aparición de este síntoma se encuentran los antiarrítmicos, gastrocinéticos, antipsicóticos, antimaláricos y antibióticos.

Este grave efecto secundario también fue el causante de la retirada del mercado en algunos países de los productos anti­histamínicos, terfenadina y astemizol. La mayoría de los casos presentaban elevados niveles plasmáticos de los antihistamínicos por interacción con los inhibidores del citocromo o debido a disfunción hepática.

Inicialmente, se pensó que la mayor susceptibilidad en mujeres no dependía de la farmacocinética, ya que no se observaron diferencias en los niveles plasmáticos de terfenadina o astemizol en función del sexo. Algunos estudios incluso atribuyeron estas diferencias a variables fisiológicas, en las que intervendrían las hormonas sexuales y su influencia en la regulación de la expresión de determinados canales de iones. Los estrógenos serían responsables de una prolongación del intervalo basal QT, así como de una mayor sensibilidad de algunos canales de potasio, lo que a su vez produciría la aparición de las arritmias inducidas por los fármacos. Por otra parte, los andrógenos disminuirían los efectos del fármaco en la repolarización cardíaca. Posteriormente, esta hipótesis "con base fisiológica" empezó a cuestionarse, ya que las alteraciones hormonales eran demasiado pequeñas como para producir los efectos observados en el ámbito clínico. En 2008, se sugirió que los diferentes factores farmacocinéticos dependientes del sexo, tales como los enzimas metabólicos y los transportadores de membrana, deberían tenerse en cuenta también como posibles factores potenciales. Como se puede deducir del ejemplo anterior, todavía existen bastantes lagunas en la interpretación de las diferencias en el efecto farmacológico en función del sexo.

Por otra parte, es necesario tener en cuenta estas diferencias ya que pueden influir en la eficacia de la farmacoterapia, así como en los efectos secundarios. En un estudio realizado en 2002, se detectó que las mujeres que recibieron digoxina, su tasa de mortalidad excedía un 5,8% comparada con la de los hombres tratados con el mismo fármaco. La dosis de digoxina empleada se ajustó con base en el nomograma usual que tiene en cuenta la edad, el peso, el sexo y la función renal de cada paciente. El riesgo de mortalidad aumentó en las mujeres por eventos cardiovasculares y por agravamiento de la insuficiencia cardíaca. Las causas de esta diferencia no se pueden atribuir a mayores dosis, ya que esta fue similar en función del peso y del índice de masa corporal.

Disfunción endotelial y erosión de la placa ateromatosa

Diferentes estudios han demostrado que la mujer premenopáusica presenta una menor incidencia de obstrucción de las arterias coronarias que el hombre, sin embargo en las mujeres que existe una placa de ateroma, la erosión de esta es mayor que en el hombre y también es más prominente la disfunción endotelial.

Resumen de artículo publicado en FMC.