Julio @JulioFdez79. Hilo sobre AINES y riesgo CV.

Los AINEs constituyen un grupo heterogéneo de compuestos que presentan actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética.

Los principios activos más utilizados son ibuprofeno, naproxeno (y su asociación con esomeprazol), etoricoxib, dexketoprofeno, diclofenaco y celecoxib.

Los AINE actúan inhibiendo la transformación de ácido araquidónico en prostaglandinas, mediante la inhibición de las enzimas ciclooxigenasas (COX). La inhibición de estas enzimas afecta a funciones fisiológicas gastrointestinales, cardiovasculares y renales.

De este modo, los mismos mecanismos de acción que producen los efectos beneficiosos también explican sus principales efectos adversos. Existen dos isoformas principales de COX……COX-1, presente en la mayoría de los tejidos, regula procesos celulares como la citoprotección gástrica, la homeostasis vascular, la agregación plaquetaria y la función renal; y

COX-2, inducida en tejidos como el endotelio vascular o las articulaciones durante la inflamación.

El grado de inhibición sobre una u otra isoforma enzimática de COX varía entre los diferentes AINE lo que puede afectar tanto a su actividad como a su perfil de efectos adversos. La inhibición de COX-1 se asocia al efecto antiagregante plaquetario y mayor toxicidad gastrointestinal.

Por otra parte, la inhibición de la COX-2 es la principal responsable del efecto analgésico y antiinflamatorio de los AINE, pero también de sus riesgos cardiovasculares, dado que la COX-2 genera prostaglandinas con actividad cardioprotectora de vasodilatación y antiagregación.

En función de ese grado de inhibición, los AINE se han clasificado en AINE “tradicionales” (AINE-t) los cuales inhiben las dos isoformas de la COX (COX-1 y la COX-2) y en inhibidores “selectivos de la COX-2” o Coxib.

La inhibición de la COX-1 y la COX-2 puede cambiar durante el intervalo de dosis, dependiendo de la potencia y de la vida media plasmática del AINE. En el caso del diclofenaco, la inhibición de la COX-1 disminuye a medida que su concentración plasmática cae.

Por el contrario, para ibuprofeno y naproxeno, la inhibición de la COX-1 es superior a la de la COX-2 durante todo el intervalo de dosis. Los efectos adversos más importantes y conocidos de los AINE son los gastrointestinales (ulcera péptica, hemorragia digestiva…)… cardiovasculares (infarto agudo de miocardio (IAM), ictus, empeoramiento de HTA, insuficiencia cardiaca y renales (insuficiencia renal aguda, desequilibrios electrolíticos, edemas…), aunque también pueden producir otros efectos a nivel hepático, pulmonar, hematológico,…

Los factores de riesgo para la aparición de efectos adversos dependen del AINE utilizado, así como de la dosis y de la duración del tratamiento, las condiciones del paciente (edad, comorbilidades) y las interacciones con otros medicamentos.

Los ancianos son especialmente susceptibles a la toxicidad de estos fármacos. La toxicidad cardiovascular (CV) de los AINE ha sido motivo de controversia desde la comercialización de los Coxib.

Más tras la retirada a nivel mundial del rofecoxib en 2004 al demostrarse que provocaba un aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio. Varios estudios han mostrado que los AINE, tanto los Coxib como los AINE-t, incrementan el riesgo de eventos cardiovasculares graves.

Estos incluyen infarto, ictus, y mortalidad CV. El riesgo CV ( cardiovascular)es superior a dosis altas, con el uso prolongado y en pacientes con enfermedad CV establecida. Se ha evidenciado un mayor riesgo aterotrombótico con los Coxib, diclofenaco y aceclofenaco.

También con ibuprofeno a dosis altas (≥2.400 mg/día de ibuprofeno) y se han establecido contraindicaciones de uso para estos AINE en pacientes con insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular o enfermedad arterial periférica.

Además, se ha contraindicado el uso de etoricoxib en pacientes con hipertensión no controlada. Naproxeno sería el AINE-t con menor riesgo de problemas cardiovasculares de tipo aterotrombótico; con respecto al resto de AINE-t.

La implicación de la selectividad hacia la COX-2 en el riesgo cardiovascular puede basarse en el desequilibrio entre la producción de prostacliclina y la de tromboxano. Las plaquetas sólo tienen COX-1, que produce tromboxano, un potente proagregante y vasoconstrictor.

Las células endoteliales producen prostaciclina, a través de la COX-2, con propiedades vasodilatoras y antiagregantes. El exceso de tromboxano no contrarrestado por la prostaciclina podría ser el responsable del aumento de riesgo trombótico.

Otros efectos: ● Aumento de riesgo de ictus con diclofenaco y aceclofenaco sobre todo si dosis altas y tratamientos largos, aun estando en tratamiento con AAS, no así para ibuprofeno y naproxeno. Parece que el uso crónico de ibuprofeno podría reducir el efecto protector del AAS.

● Todos los AINE elevan la presión arterial al retener agua y sodio, la EMA alertó sobre el incremento de la presión arterial con etoricoxib, sobre todo a dosis de 90 mg, desaconsejando su uso en HTA mal controlada. Además, el uso de AINE reduce la eficacia de fármacos antiHTA.

● El naproxeno, en general, parece tener una evidencia científica que avala un mejor perfil CV y peor GI. ● El uso de ibuprofeno y naproxeno pueden reducir el efecto antiplaquetario del AAS. ● El uso combinado del AAS e inhibidores COX2 reduce beneficios GI de estos últimos.

Como recomendaciones finales: Utilizar los de vida media-corta a la dosis eficaz más baja y durante el menor tiempo posible. Recomendar una adecuada hidratación a los pacientes.