Las terapias ntivirales para la COVID-19 en pacientes no hospitalizados previenen la progresión a enfermedad grave, hospitalización y muerte. A pesar de su beneficio comprobado, la utilización de estas terapias sigue siendo baja. Este punto de vista resume el panorama terapéutico en los EE. UU., analiza quién tiene más probabilidades de beneficiarse del tratamiento, proporciona una actualización sobre el manejo de COVID-19 entre las personas inmunodeprimidas y destaca lo que se necesita para mejorar el tratamiento de COVID-19 en el futuro.
Opciones de tratamiento actuales
Los ensayos clínicos aleatorizados realizados antes de la aparición de la variante ómicron y la vacunación generalizada contra el SARS-CoV-2 demostraron que los antivirales administrados dentro de los 5 a 7 días posteriores al inicio de los síntomas reducen sustancialmente el riesgo de hospitalización y muerte en personas con alto riesgo de progresión a COVID-19 grave. Actualmente, las opciones de tratamiento recomendadas en los EE. UU. para pacientes no hospitalizados con COVID-19 son nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) y remdesivir; El molnupiravir es una opción alternativa. 1,2 Todos estos agentes permanecen activos contra las subvariantes circulantes de ómicron. Algunos expertos recomiendan el uso de plasma de convaleciente de COVID-19 en pacientes inmunodeprimidos, pero su papel es objeto de debate. Los anticuerpos monoclonales anti-SARS-CoV-2 ya no se utilizan porque las variantes han evolucionado para volverse resistentes a estos agentes.
Nirmatrelvir-ritonavir. El nirmatrelvir potenciado con ritonavir es un inhibidor oral de la proteasa del SARS-CoV-2 que se administra dos veces al día durante 5 días. En un ensayo aleatorizado realizado en pacientes no vacunados con alto riesgo de progresión de la enfermedad, el nirmatrelvir-ritonavir redujo la hospitalización o la muerte en un 86% en comparación con el placebo. La disgeusia y la diarrea ocurrieron con mayor frecuencia con nirmatrelvir-ritonavir que con placebo. Disponible desde principios de 2022 a través de la Autorización de Uso de Emergencia (EUA), en mayo de 2023 la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el nirmatrelvir-ritonavir para el tratamiento de COVID-19 leve a moderado en adultos con alto riesgo de progresión a COVID-19 grave y que se encuentran dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas. El uso pediátrico sigue estando disponible solo bajo EUA.
Debido a que el ritonavir inhibe el citocromo P3A4, el nirmatrelvir-ritonavir tiene una serie de posibles interacciones farmacológicas. Sin embargo, estas interacciones generalmente se pueden controlar y no deben excluir el uso de nirmatrelvir-ritonavir en la mayoría de los casos. Los recursos para manejar las interacciones farmacológicas incluyen las Pautas de tratamiento de COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) y el Verificador de interacciones farmacológicas de COVID-19 de la Universidad de Liverpool. 1 Con base en la amplia experiencia con ritonavir en el embarazo, se puede usar nirmatrelvir-ritonavir durante el embarazo. 1
Remdesivir. El remdesivir es un profármaco nucleótido administrado por vía intravenosa que inhibe la ARN polimerasa viral. En un ensayo aleatorizado que incluyó a participantes que tenían un alto riesgo de progresión, el remdesivir redujo la hospitalización o la muerte en un 87 % en comparación con el placebo. 3 Remdesivir está aprobado para pacientes adultos y pediátricos de 28 días de edad o más, que pesen al menos 3 kg, que tengan un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave y dentro de los 7 días posteriores a la aparición de los síntomas; El medicamento se administra una vez al día durante 3 días. Los datos clínicos sobre el uso de remdesivir en el embarazo son limitados, pero hasta la fecha no se han identificado efectos adversos u otras preocupaciones.
Molnupiravir. El molnupiravir inhibe la replicación viral al inducir la mutagénesis del ARN viral y se administra por vía oral dos veces al día durante 5 días. En un ensayo aleatorizado, el molnupiravir redujo la hospitalización o la muerte en un 30% en comparación con el placebo. 4 Esta eficacia es sustancialmente menor que la observada en los ensayos de nirmatrelvir-ritonavir y remdesivir. El molnupiravir está disponible a través de una EUA para el tratamiento de adultos mayores de 18 años con COVID-19 leve a moderado que tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave y dentro de los 5 días posteriores a la aparición de los síntomas, y para quienes no hay opciones de tratamiento alternativas disponibles o apropiadas. Debido a que los estudios en animales plantean preocupación por la toxicidad embriofetal, ósea y cartilaginosa, el molnupiravir no debe usarse durante el embarazo ni en niños. Se debe aconsejar a las pacientes sobre los riesgos potenciales y aconsejarles que usen métodos anticonceptivos eficaces durante y después del tratamiento. 4
Elegir entre las opciones disponibles
El nirmatrelvir-ritonavir es el preferido para la mayoría de los pacientes porque es el único antiviral oral altamente eficaz disponible. Es posible que el uso de nirmatrelvir-ritonavir no sea posible en algunos pacientes debido a interacciones farmacológicas graves, y actualmente no se recomienda en pacientes con enfermedad renal grave (tasa de filtración glomerular estimada <30 ml/min). Cuando no se puede usar nirmatrelvir-ritonavir, el remdesivir es la terapia preferida, reconociendo las barreras logísticas sustanciales y los recursos necesarios para administrar 3 días de tratamiento intravenoso. Si ninguna de las dos opciones es accesible o apropiada, se puede recetar molnupiravir con el asesoramiento adecuado.
Tratamiento de las personas que han sido vacunadas
Los datos que demuestran el beneficio de los antivirales en la prevención de hospitalizaciones y muertes provienen de ensayos clínicos aleatorios realizados entre personas no vacunadas y de alto riesgo, antes de la aparición de la variante ómicron. Las bajas tasas de hospitalización y mortalidad durante la era ómicron y entre las personas con inmunidad preexistente dificultan evaluar con precisión el beneficio actual de los antivirales. Sin embargo, los análisis retrospectivos de grandes cohortes de pacientes sugieren que el nirmatrelvir-ritonavir es eficaz entre las personas vacunadas. En un estudio, se observó una reducción del 73% en el riesgo de hospitalización con nirmatrelvir-ritonavir en comparación con ningún tratamiento en 42 821 pacientes (2484 tratados) de 65 años o más. 5 En un análisis de 699 848 adultos estadounidenses de 50 años o más o de al menos 18 años de edad con una afección de salud subyacente, el nirmatrelvir-ritonavir redujo el riesgo de hospitalización, incluso entre las personas vacunadas. 6 En conjunto, estos y otros estudios respaldan el tratamiento de pacientes mayores (aquellos >50 años y especialmente aquellos ≥65 años) independientemente del estado de vacunación, pacientes más jóvenes con comorbilidades e individuos inmunocomprometidos de cualquier edad. Es probable que exista un gradiente de beneficio, siendo los pacientes con mayor riesgo de progresión de la enfermedad los que tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento.
Papel de la repetición del tratamiento o de la terapia de duración prolongada
Se han notificado síntomas y/o rebote viral tras el uso de nirmatrelvir-ritonavir y molnupiravir. Aunque los pacientes a menudo están preocupados por el rebote, los médicos deben aconsejarles que no se ha observado una enfermedad grave y que el rebote puede ocurrir incluso entre los pacientes que no reciben tratamiento. 7 Todavía no se sabe si un ciclo de tratamiento inicial más largo o un nuevo tratamiento de los pacientes es beneficioso; Por esta razón, las guías actuales no recomiendan extender la duración del tratamiento o volver a tratar a los pacientes que experimentan síntomas o rebote viral.
Tratamiento de pacientes inmunodeprimidos
El tratamiento inicial de la COVID-19 para los pacientes no hospitalizados que están inmunodeprimidos es el mismo que para otros pacientes: nirmatrelvir-ritonavir o remdesivir de duración estándar, con molnupiravir como alternativa. En pacientes inmunodeprimidos que tienen una enfermedad prolongada y evidencia de replicación persistente del SARS-CoV-2, algunos expertos recomiendan ciclos de terapia más largos con un agente preferido o combinaciones de agentes antivirales. Sin embargo, estas recomendaciones se basan en datos de series de casos y otros estudios observacionales en lugar de ensayos clínicos aleatorizados. También se ha recomendado el uso de plasma de convaleciente en este contexto. Sin embargo, si se está considerando el uso de plasma de convaleciente, es esencial confirmar que el plasma se ha obtenido simultáneamente y tiene un título lo suficientemente alto como para neutralizar la variante que probablemente esté causando la infección.
La resistencia a los agentes antivirales es rara, pero se ha notificado en personas inmunodeprimidas tratadas con tratamiento prolongado con nirmatrelvir-ritonavir y remdesivir. 8,9 Todavía no se sabe si la terapia combinada previene la resistencia.
Tareas inmediatas y direcciones futuras
A medida que los EE. UU. enfrentan aumentos en las infecciones y hospitalizaciones por SARS-CoV-2 ahora y en el futuro, los médicos y las personas con infección aguda por SARS-CoV-2 deben ser conscientes de la importancia de los tratamientos para prevenir el COVID-19 grave. A pesar de la eficacia comprobada de la terapia antiviral, existen datos preocupantes que destacan su subutilización en poblaciones de alto riesgo, incluidos los adultos mayores, los pacientes con comorbilidades, los residentes de hogares de ancianos y aquellos con mayor vulnerabilidad social. 10 Abordar las barreras estructurales que contribuyen a las disparidades en el acceso y promover el conocimiento de los beneficios de la terapia antiviral entre médicos y pacientes deben ser prioridades.
Además, hay oportunidades convincentes para el progreso. Los ensayos actuales están evaluando si los pacientes inmunodeprimidos deben recibir ciclos de terapia más largos. También se necesitan estudios para determinar si la terapia antiviral combinada mejorará los resultados y prevendrá el desarrollo de resistencia a los antivirales. A pesar de que las terapias actuales son un gran avance, tienen limitaciones, incluidas las interacciones medicamentosas (nirmatrelvir-ritonavir) y la necesidad de administración intravenosa (remdesivir). Es evidente que se necesitan nuevos fármacos, y varios están siendo evaluados en ensayos clínicos de fase 3, como el ensitrelvir, un inhibidor de la proteasa del SARS-CoV-2, y el obeldesivir, un profármaco oral de remdesivir. Por último, los datos observacionales sugieren que la terapia antiviral puede reducir la incidencia de afecciones posteriores a la COVID-19, pero los estudios definitivos, ahora en curso, son fundamentales para determinar el papel de la terapia antiviral en la prevención o mejora de la COVID prolongada. Los próximos años están llenos de oportunidades para mejorar los tratamientos para el COVID-19 y sus complicaciones; La realización de esas oportunidades depende de una inversión continua y de un compromiso renovado para acelerar el progreso.
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