https://farmacoskm0.wordpress.com/2019/11/05/quo-vadis-colesterol-guias-ldl-y-famacos-y-ii/
Soñar y escribir.
Siguiendo con la entrada anterior, en la que hablamos de las nuevas recomendaciones de la Guía Europea sobre el tratamiento de las hiperlipemias, hoy hablaremos de fármacos. Pero no de las estatinas, sino de esos otros que intentan posicionarse y buscar su lugar en esta locura colesterolocéntrica.
EZETIMIBA
Ezetimiba actúa inhubiendio la absorcion intestinal de colesterol.
El estudio IMPROVE-IT (publicado en NEJM en 2018) fue el gran impulsor del uso de ezetimiba. Estaba financiado por Merck, el fabricante. En dicho estudio se compararon: simvastatina 40 mg + placebo vs simvastatina de 40 mg + ezetimiba 10 mg, en pacientes que hubieran padecido un síndrome coronario agudo (SCA) en los 10 días previos. En los pacientes con cLDL > 79mg/dl la simvastatina se subió a 80 mg. El seguimiento medio fue de 6 años.
El estudio SHARP de 2011 con 9.270 pacientes con enfermedad renal crónica, sin historia conocida de infarto de miocardio o revascularización coronaria, que fueron aleatorizados a recibir ezetimiba y simvastatina 20 mg o placebo durante 5 años. No se encontraron diferencias en la mortalidad total, aunque sí reducción en los eventos cardiovasculares mayores. La falta de un grupo con simvastatina en monoterapia, no permite conocer si añadir ezetimiba a simvastatina ofrece alguna ventaja en cuanto a eficacia o seguridad frente a simvastatina. El estudio fue financiado por Merck y Schering-Plough Pharmaceuticals.
Con la perspectiva del tiempo podemos hacer varias reflexiones:
1.- Hoy en día, ante un SCA se recomienda una estatina de alta intensidad y la simvastatina 40 mg se considera de moderada intensidad. Si bien es cierto, cuando se diseñó el estudio las recomendaciones de tratamiento con estatinas eran otras.
2.- La variable principal de IMPROVE-IT era una variable compuesta por: mortalidad cardiovascular, evento coronario mayor no fatal (infarto, angina o revascularización) e ictus no fatal. La reducción absoluta de riesgo (RRA) para esta variable fue del 2% (no mejora al 98% de los pacientes) con NNT de 50, a expensas de los eventos coronarios e ictus no mortales. La RRA para infartos fue del 1,7 (NNT 59) y la del ictus del 0,6 (NNT 167). No disminuyó la mortalidad total ni la cardiovascular. El colesterol LDL se redujo de 69,5 a 53,7 mg/dl.
3.- Concluimos que en prevención secundaria, ezetimiba reduce el LDL colesterol y tiene un modesto beneficio en los pacientes del estudio. Lo cual no ha ido en menoscabo del entusiasmo que ha suscitado en muchas partes. Pero nos llama la atención que ezetimiba haya sido usado 14 años (comercializado en 2004) basándose sólo en que reduce el colesterol y no en variables “duras”. Una revisión Cochrane de 2018 insiste en que se observa una reducción de infartos e ictus no mortales pero sin impacto sobre la mortalidad cardiovascular ni la mortalidad total. Advierte que el peso de IMPROVE-IT es muy grande y avisa de que no se conocen los efectos de la monoterapia con ezetimiba. En ningún momento este estudio tenía como meta encontrar cifras de colesterol deseables.
INHIBIDORES DE LA PCSK9
La PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/ kexina tipo 9) es una proteína que se une a los receptores de LDL y los degrada, por lo que aumenta los niveles de cLDL circulantes. Al inhibirla, aumentan los receptores que captan LDL colesterol, con lo que el cLDL disminuye. En la actualidad se han desarrollados dos anticuerpos monoclonales que son inhibidores de PCSK9: evolocumab y alirocumab.
El informe de posicionamiento de evolocumab dice que se financia solo para pacientes no controlados (cLDL > 100 mg/dl) con la dosis máxima tolerada de estatinas que tengan:
- Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo).
- Hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe).
- Enfermedad cardiovascular establecida (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad arterial periférica).
- Cualquiera de los pacientes de los grupos anteriores que sean intolerantes a las estatinas o en los que las estatinas están contraindicadas y cuyo C-LDL sea superior a 100 mg/dl.
El informe de alirocumab es igual pero sin el primer punto.
Sebastián Vignoli hizo una estupenda revisión (en No gracias) sobre la evidencia de los PCSK9. En la que se repasan los estudios relevantes (FOURIER, ODISSEY LONG TERM y ODISSEY OUTCOMES). También comenta el estudio SPIRE que, se realizó con bococizumab, hubo de ser suspendido precozmente. Todos financiados por la industria (Amgen, Sanofi, Rgeneron Pharmaceuticals y Pfizer) el comparador es placebo y no la terapia estándar, todos tienen como objetivo final una variable compuesta. Y la conclusión es que parecen que reducen modestamente la morbilidad cardiovascular, pero no la mortalidad cardiovascular ni por todas las causas. Analizando el NNT de la intervención el coste de evitar un infarto rondaría el millón de euros.
Como en el caso de la ezetimiba, estos estudios no tenían como finalidad dar una cifras objetivo de colesterol.
También los compañeros de El Comprimido han realizado en septiembre 2019 una estupenda revisión sobre dichos inhibidores PCSK9
Como resumen de las dos entradas QUO VADIS colesterol?
Este sería el nuevo algoritmo de tratamiento que la Guía Europea 2019 de tratamiento de dislipemias (figura 4 página 37) propone:
- Tenemos unas guías recién publicadas que fijan unas cifras de colesterol que parecen bastante arbitrarias: obtenidas con segundas y terceras lecturas de unos estudios que tuvieron por objetivo medir la eficacia de unos fármacos pero nunca determinar cifras objetivo. Con la información disponible no se puede decir que la “hipótesis de colesterol cero” sea trasladable a la clínica, todavía desconocemos su eficacia y su seguridad.
- Creemos que los objetivos numéricos de de colesterol tienen el riesgo añadido de ser entendidos como variables biológicas dicotómicas (Sí/No). “LDL 65 mg/dl está bien pero 73mg /dl está mal”, no responde a la información disponible ni parece que cuadre con la biología, que responde a variables continuas.
- Los nuevos fármacos hipolipemiantes han sido probados en prevención 2ª en estudios con importantes limitaciones y en los que concluyen reducir modestamente la morbilidad cardiovascular pero no la mortalidad cardiovascular ni por todas las causas y además tienen un coste muy elevado. La prevención 1ª, por tanto, ofrece importantes dudas.
- No discutimos que existen pacientes con características muy específicas en los que todo esfuerzo terapéutico está justificado, pero esta guía afecta a muchísimas personas, sobre todo a pacientes con , a los que se añadirían más fármacos sin claros beneficios.
Mientras escribíamos esto, nos ha llegado un interesante cita de sietes.org que habla de las guías de práctica clínica como gasolina de la yatrogenia y se refiere a un artículo en el que se comenta:
Examinamos los efectos de los cambios en las pautas europeas sobre la prevención de enfermedades cardiovasculares de 1987 a 2016 utilizando datos de una cohorte nacional de personas mayores en Irlanda. Descubrimos que la proporción de nuestra muestra de más de 50 años que habría sido elegible para las estatinas aumentó del 8% según las pautas de 1987 al 61% con las pautas de 2016. La ampliación de los criterios de diagnóstico durante este período significó que las personas con un riesgo cada vez más bajo fueran elegibles para el tratamiento y la cantidad de personas que necesitarían tratamiento (NNT) para prevenir un evento cardiovascular importante también aumentó sustancialmente: 40 personas con el riesgo más bajo en las pautas de 1987 en comparación con 400 de aquellos con el riesgo más bajo en las pautas de 2016.
Cuando vemos guías como esta, con recomendaciones que usan equívocamente algunos estudios y sacan oro donde solo hay cobre, no podemos evitar imaginar un futuro distópico: especialistas de lípidos, consultas de intolerancia a las estatinas, recomendaciones del número de litros de lácteos con fitosteroles que se deben ingerir, impuestos especiales al chorizo y la mayoría de los enfermos (y muchas personas sanas) tomando fármacos innecesarios…
Aunque seguramente será inevitable, no podemos evitar soñar y escribir (intentando despertar conciencias) exigiendo evidencias que no nos dan.
José Luis Quintana, Marisa Rogero, Santiago Machín, médicos de familia y Ana Gangoso farmacéutica de atención primiaria
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