(PREEVID) Efectividad del ácido ursodeoxicólico en pacientes con cirrosis biliar primaria

El tratamiento con ácido ursodeoxicólico (AUDC) es considerado en las guías de práctica clínica evaluadas (GPC)^(1,2) y en dos sumarios de evidencia^(3,4) como el tratamiento de primera línea en pacientes con cirrosis biliar primaria (CBP). Su utilización muestra una reducción de los parámetros bioquímicos de afectación hepática y la histología. No obstante, no parece mejorar la sintomatología asociada a la enfermedad (fundamentalmente la fatiga y el prurito) y recientes meta-análisis no encuentran que el AUDC mejore la supervivencia de los pacientes o la necesidad de un trasplante hepático^(5-7).
La GPC de la “European Association for the Study of the Liver”⁽¹⁾ sobre el manejo de las enfermedades hepáticas colestásicas, aborda la atención al paciente con CBP y respecto al manejo terapéutico de esta entidad comenta que en las últimas dos décadas, hay una creciente evidencia que indica que el AUDC (en dosis de 13-15 mg/kg/día) es el tratamiento de elección para los pacientes con CBP (en base a ensayos clínicos controlados con placebo y estudios de casos y controles con seguimiento a largo plazo )
Añade que el AUDC ha mostrado disminuir marcadamente la bilirrubina sérica, y los niveles de fosfatasa alcalina (FA), gamma-glutamiltranspeptidasa (γGT), colesterol y de inmunoglobulina M, y mejorar las características histológicas en pacientes con CBP en comparación con el placebo, aunque no se observaron efectos significativos sobre la fatiga o el prurito en estos grandes ensayos. Además, el tratamiento a largo plazo con AUDC retrasa la progresión histológica de la enfermedad en pacientes en los que el tratamiento se inició en una etapa temprana.
En cuanto al posible efecto beneficioso del tratamiento con AUDC en la supervivencia, indica que, aunque los estudios iniciales no mostraban una clara efectividad (probablemente por tratarse de estudios con limitado número de pacientes y limitado periodo de seguimiento, y por utilizarse dosis de AUDC que hoy en día se sabe que son ineficaces [menos de 10 mg/kg/d]), estudios más recientes encuentran efectos favorables del AUDC sobre la supervivencia a largo plazo en pacientes con CBP que reciben dosis estándar (13 a 15 mg / kg / d) más de 10-20 años. El tratamiento con AUDC condujo a una supervivencia libre de trasplante similar a la de una población control sana emparejada por edad y sexo en los pacientes con enfermedad en estadio temprano y una mejora de la supervivencia en comparación con la supervivencia estimada en el inicio del tratamiento según los cálculos de la puntuación de riesgo de Mayo para la CBP.
Como recomendaciones al respecto la guía establece que:

• Los pacientes con CBP, incluyendo aquellos con enfermedad asintomática, deben ser tratados con AUDC (13-15 mg/kg/d) (Grado de evidencia y nivel de recomendación: I / A1)* a largo plazo (II-2 / B1)*.
  
• Se observan efectos favorables a largo plazo del tratamiento con AUDC en pacientes con enfermedad temprana y en aquellos con buena respuesta bioquímica (II-2 / B1)*, que debe ser evaluada después de un año. Una buena respuesta bioquímica después de un año de tratamiento con AUDC se define actualmente por una bilirrubina sérica <1 mg/dl (17 mmol/L), una FA <3  el límite superior normal (LSN) y una aspartato-aminotransferasa (o transaminasa glutámicooxalacética, AST o GOT) <2 × LSN ("criterios de París"), o por una disminución del 40% o la normalización en suero de la FA ("criterios de Barcelona") (II-2 / B1)*.
  

La  GPC de la “American Association for the Study of Liver Diseases”⁽²⁾, también de 2009,  comenta por su parte que el AUDC en una dosis de 13-15 de mg/kg/día es la única terapia de la CBP aprobada por la Food and Drug Administration, indicando que los estudios realizados han mostrado evidencia consistente de mejora de la bioquímica hepática y algunos de ellos también una mejora de la supervivencia. En este punto plantea la existencia de meta-análisis que cuestionan este posible efecto en la supervivencia, aunque, al igual que el documento previo, justifica la controversia en base a que, a menudo, estos meta-análisis incluyen estudios de corta duración y que han utilizado lo que ahora es conocido como una dosis inadecuada de AUDC.
La guía también refiere que el uso de AUDC se asocia con una reducción de los niveles séricos de colesterol LDL, a una reducción del riesgo de desarrollar várices esofágicas, y a una más lenta progresión histológica. Sin embargo, el AUDC no mejora la fatiga, el prurito, la enfermedad ósea asociada o los rasgos autoinmunes que se asocian con la CBP.
Como recomendación dispone que el AUDC, en una dosis de 13-15 de mg/kg/día por vía oral es recomendado para los pacientes con CBP que tienen valores anormales de enzimas hepáticas, independientemente del estadio histológico de la enfermedad (Clase de recomendación I; Nivel de evidencia A)*.
El sumario de evidencia de Uptodate que revisa el tratamiento de la CBP⁽³⁾ de forma similar precisa que la utilización de AUDC (13 a 15 mg/kg/día) es la única terapia aprobada. Resume sobre su efectividad que el AUDC retrasa la progresión a fase terminal de la enfermedad hepática, mejora la supervivencia, y es bien tolerado, en base a lo cual se considera el tratamiento de  primera línea de la CBP. El sumario recomienda que todos los pacientes con CBP reciban tratamiento con AUDC (13 a 15 mg / kg por día en dosis divididas con las comidas y antes de acostarse), y que el tratamiento se debe continuar indefinidamente (Grado de recomendación 1A)*.
Otro sumario de evidencia de Uptodate, actualizado en agosto de 2013, analiza la evidencia disponible respecto a la efectividad del uso de AUDC en pacientes con CBP⁽⁴⁾ y concluye que:

• En conjunto, los datos sugieren que el AUDC para el tratamiento de la CBP está asociado con una mejoría en las pruebas hepáticas bioquímicas, una reducción en la progresión de la enfermedad y posiblemente a una mayor supervivencia libre de trasplante. Sin embargo, no parece mejorar los síntomas sistémicos de fatiga y prurito. Como conclusiones adicionales señala que:
  • El AUDC parece ser más eficaz en pacientes con enfermedad temprana.
  • Los pacientes con CBP avanzada y complicaciones de la hipertensión portal (por ejemplo, ascitis o sangrado por várices) no se benefician del AUDC. En estos pacientes deben ser considerado el trasplante de hígado.
  • En pacientes con lesiones de las vías biliares profusas y severa necrosis linfocítica en sacabocados e inflamación lobular es probablemente necesaria terapia adicional ya que estos pacientes parecen tener un mayor riesgo de progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento con AUDC.

Entre las referencias que incluye el sumario destacamos una revisión sistemática y meta-análisis publicado por la Cochrane en diciembre de 2012⁽⁵⁾ en la cual se analizaron los datos de un total de 1476 pacientes con CBP (16 ensayos clínicos aleatorios, 15 de ellos incluidos en la síntesis cuantitativa) y  que concluía que se confirman y se extienden las observaciones anteriores que no muestran beneficio del AUDC en todas las causas  de mortalidad (cociente de riesgo [CR] 0,97; intervalo de confianza [IC] del 95% : 0,67 a 1,42; 14 ensayos con 1391 pacientes) y en todas las causas de mortalidad o el riesgo de trasplante hepático (CR 0,96; IC del 95%: 0,74 a 1,25; 15 ensayos). Tampoco encuentra una reducción de los síntomas prurito (CR 0.96, IC 95% 0,84 a 1,09; 6 ensayos) o fatiga (CR 0,90; IC del 95%: 0,81 a 1,00; 4 ensayos). Señala que, aunque en base a un  pequeño número de ensayos con riesgo de sesgo, el AUDC parece mejorar variables bioquímicas hepáticas, incluyendo la concentración de bilirrubina sérica, y la histología hepática. Y finaliza señalando que los resultados de esta revisión no apoyan o refutan el uso  de AUDC a corto o largo plazo de ácido ursodesoxicólico.
Una revisión panorámica de 2014⁽⁶⁾ que analizó los resultados de 4 revisiones sistemáticas (que incluyeron 16 estudios controlados aleatorizados, reportados en 104 referencias, que comparaba AUDC o no tratamiento en pacientes con CBP) resume que:

• El AUDC podría no disminuir el prurito en pacientes con CBP. La certeza de la evidencia es baja.  
• Existe incertidumbre sobre si el AUDC aumenta o disminuye la mortalidad, la necesidad de trasplante, la morbilidad asociada al daño hepático crónico, los síntomas, o la calidad de vida, porque la calidad de la evidencia es muy baja.

Y, por último, destacamos un meta-análisis⁽⁷⁾ publicado en marzo de 2015 que evalúa la eficacia y seguridad de los tratamientos basados en el AUDC (que incluyen el uso aislado de AUDC, o en combinación con metotrexato, corticosteroides, colchicina, o bezafibrato). Centrándonos en los resultados que aporta sobre la utilización de monoterapia con AUDC frente a no tratamiento (observación), la revisión tampoco encuentra un efecto positivo significativo en la variable de resultado “mortalidad o trasplante hepático”  (hazard ratio [HR]: 0,78; IC 95%: 0,45-1.27).
Respecto al efecto del tratamiento con AUDC sobre los niveles de anticuerpos antimitocondriales (AAM), los documentos de revisión consultados^(1-7) no valoran esa variable de resultado. En relación a este aspecto, uno de los sumarios de evidencia⁽³⁾ de Uptodate indica que en los pacientes con CBP el seguimiento de la titulación de estos anticuerpos no es útil en la evaluación de la respuesta. Añade que los títulos de anticuerpos tienden a ser estables en el tiempo en un paciente individual, y no se correlacionan con la gravedad de la enfermedad o la tasa de progresión. Además, la respuesta a los tratamientos tales como AUDC y el trasplante de hígado no se ve afectada por la presencia o ausencia de AAM^(8,9).

Referencias (9):

1. Primary biliary cirrhosis (PBC). In: Management of Cholestatic Liver Diseases. European Association for the Study of the Liver (EASL), 2009. [Texto Completo] [Consulta: 02/09/2015]
2. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ; American Association for Study of Liver Diseases. Primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2009 Jul;50(1):291-308. [Texto Completo] [Consulta: 02/09/2015]
3. Flamm S, Poupon R. Overview of the treatment of primary biliary cirrhosis. This topic last updated: Apr 06, 2015. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2015.
4. Flamm S, Poupon R. Trials of ursodeoxycholic acid for the treatment of primary biliary cirrhosis. This topic last updated: Aug 12, 2013. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2015.
5. Rudic JS, Poropat G, Krstic MN, Bjelakovic G, Gluud C. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD000551. [Resumen] [Consulta: 02/09/2015]
6. Rada G, Mac-Namara M. [Is ursodeoxycholic acid effective in primary biliary cirrhosis?]. Medwave. 2014 Sep 24;14(8):e6019. [Resumen] [Texto Completo] [Consulta: 02/09/2015]
7. Zhu GQ, Shi KQ, Huang S, Huang GQ, Lin YQ, Zhou ZR, Braddock M, Chen YP, Zheng MH. Network meta-analysis of randomized controlled trials: efficacy and safety of UDCA-based therapies in primary biliary cirrhosis. Medicine (Baltimore). 2015 Mar;94(11):e609. [Resumen] [Consulta: 02/09/2015]
8. Kim WR, Poterucha JJ, Jorgensen RA, Batts KP, Homburger HA, Dickson ER, Krom RA, Wiesner RH, Lindor KD. Does antimitochondrial antibody status affect response to treatment in patients with primary biliary cirrhosis? Outcomes of ursodeoxycholic acid therapy and liver transplantation. Hepatology. 1997 Jul;26(1):22-6. [Resumen] [Consulta: 02/09/2015]
9. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD, Therneau TM, Gershwin ME, Leung PS, Dickson ER, Homburger HA. Quantitative measurement of autoantibodies to recombinant mitochondrial antigens in patients with primary biliary cirrhosis: relationship of levels of autoantibodies to disease progression. Hepatology. 1997 Jan;25(1):6-11. [Resumen] [Consulta: 02/09/2015]