Eras Residente. El Evolocumab, anticuerpos monoclonales también contra el colesterol.

El descenso de los niveles de colesterol de baja densidad - lipoproteínas LDL-, ha demostrado ser muy eficaz en la reducción de las tasas de eventos cardiovasculares graves en numerosos ensayos en los últimos 20 años. Por esta razón, la reducción del colesterol LDL se ha incorporado en las guías de práctica, como medio fundamental de reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Las estatinas se han mostrado como los fármacos con mayor eficacia en conseguir el descenso de LDL, consiguiendo además reducir de forma consistente, los eventos cardiovasculares mayores, pero el resto de fármacos modificadores de los niveles de lípidos mantiene una tenaz lucha por demostrar una eficacia significativa en la prevención de dichos eventos. Tanto es así que en las últimas  guías de práctica  clínica de la American College of Cardiology, la American Heart Association, (no así en las europeas), se redujo el papel de estos fármacos modificadores de lípidos, en comparación con las pautas de guías  anteriores, quedando las estatinas como únicos fármacos recomendados y desapareciendo los niveles plasmáticos de lípidos como objetivos deseables a conseguir, dando a entender que solo la prescripción de estatinas en dosis y potencia adecuadas eran los únicos referentes a tener en cuenta para conseguir una prevención adecuada y eficaz.

Recientemente ha sido el Ezetimibe el fármaco que mediante el estudio IMPROVE-IT, ha comenzado a abrir una brecha en la teoría estatinocentrista, demostrando la mejora del pronóstico de los pacientes a los que se añadía este fármaco, a un tratamiento estándar de estatina disminuyendo aun más los niveles de LDL y consiguiendo mejorar los resultados sin  presentar además efecto suelo, según comentamos en nuestro blog en fechas recientes.

Es ahora un nuevo fármaco reductor de los niveles de LDL colesterol, el Evolocumab, aún en fase de estudio, el que sale a la palestra presentándose en estos días en NEJM, los estudios  en fase 2 y fase 3 (OSLER-1 y OSLER-2 respectivamente) consiguiendo resultados espectaculares en reducción de niveles de LDL colesterol, nada menos que del 61% cuando se añade a una terapia estándar.

 El Evolocumab  es un anticuerpo  monoclonal  que inhibe la convertasa subtilisina-pro-proteína Kexin tipo 9 (PCSK9), pertenece a una familia de fármacos actualmente en plena  investigación que han surgido con mucha fuerza en los últimos 3 años, por conseguir una disminución muy eficaz  en  los niveles de colesterol LDL.

Los estudios OSLER-1 y OSLER-2, tenían como objetivo principal la recolección de datos a largo plazo sobre la seguridad, perfil de efectos secundarios, y la reducción del colesterol LDL y también incluyeron un pequeño análisis exploratorio sobre resultados de prevención de eventos cardiovasculares.

Ambos estudios se realizaron en multiples centros  (OSLER-1  en 190 centros y OSLER-2 en 305).  El fármaco Evolocumab se administró por vía subcutánea a una dosis de 420 mg una vez al mes en Osler-1 y,  según  la elección del paciente, en una dosis de 140 mg cada 2 semanas o 420 mg una vez al mes en Osler-2. El tratamiento aleatorizado concluía en la semana 56 en OSLER-1 y en la semana 48 en OSLER-2. Desde octubre de 2011 hasta junio de 2014, se reclutó a un total de 4.465 pacientes en el programa OSLER (1.324 pacientes en Osler-1 y 3.141 pacientes en Osler-2)

El Evolocumab, en comparación con el tratamiento estándar, redujo el nivel de colesterol LDL en un 61%, y eleva los niveles de colesterol HDL y la apolipoproteína A1 un 7,0% y 4,2%, respectivamente.  Los eventos adversos graves se produjeron en 222 pacientes (7,5%) similares porcentajes que en el grupo de terapia estándar.  Las elevaciones en los niveles de transaminasas o creatina quinasa ocurrieron a una tasa también similar en los dos grupos. La tasa de eventos adversos neurocognitivos, aunque fue baja (<1%), se registraron este tipo de eventos con mayor frecuencia en el grupo Evolocumab (un subestudio dedicado a este efecto neurocognitivo está en curso para proporcionar evaluaciones más definitivas de la seguridad  a más largo plazo. Respecto a los eventos cardiovasculares  los pacientes del grupo Evolocumab tuvieron una tasa significativamente más baja de todos los eventos cardiovasculares que los pacientes en el grupo de terapia estándar.

Evolocumab, a diferencia de otros fármacos modificadores de lípidos, reduce los niveles de colesterol LDL tanto, si no más, que las dosis altas de estatinas. Además, los inhibidores de PCSK9, tienen el mismo mecanismo final para la reducción de LDL que las  estatinas, mediante el aumento de la actividad del receptor de LDL en la superficie de los hepatocitos,  lo que sugiere que los inhibidores de PCSK9 pueden tener un efecto beneficioso sobre los resultados cardiovasculares. Un apoyo adicional en cierto modo teórico que refuerza esta opinión, es que las variantes genéticas que conducen a reducciones en la actividad PCSK9 se han asociado con tasas significativamente menores de eventos cardiovasculares. Por lo tanto, la reducción de eventos cardiovasculares visto en los ensayos OSLER dentro del primer año de terapia con  Evolocumab, a pesar de que el análisis era solo exploratorio y en base a un número relativamente pequeño de los acontecimientos, es coherente con la gran reducción en los niveles de colesterol LDL, el mecanismo de acción, y la PCSK9 genética datos.

  Esperemos nuevos estudios que confirmen las expectativas creadas y que la nueva familia de fármacos se convierta en una nueva y potente herramienta para la lucha contra las enfermedades cardiovasculares en aquellos casos en los que las estatinas no sean suficientes.