Aunque en nuestro país se utilizan
biosimilares desde 2007, año en que se comercializó la somatropina, la
salida al mercado del primer anticuerpo monoclonal biosimilar,
infliximab, y la proyección de que la patente de varios medicamentos
biológicos está a punto de expirar ha provocado una gran polémica. En el
momento actual, al igual que ocurrió en su día con los genéricos, el
debate está en auge y las jornadas y reuniones sobre biosimilares, con
enfoques muy distintos, se suceden continuamente. Los argumentos
científicos, las posiciones y normativa reguladoras que en estas
reuniones se exponen pueden estar sesgados en favor de quien las
patrocina y adulterar la percepción de los profesionales sobre los
biosimilares. Con el fin de esclarecer los aspectos legales y
científicos más relevantes sobre estos medicamentos, Sacyl ha elaborado
esta entrada para los profesionales que recoge los puntos más debatidos
sobre los fármacos biosimilares.
Un biosimilar es un
medicamento biológico similar a otro ya existente (el medicamento de
referencia o innovador) que se desarrolla de acuerdo a estrictos
requisitos exigidos por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Los
estudios que se exigen a los biosimilares para ser autorizados son más
completos que los exigidos a los innovadores.
Se entiende por medicamento biológico
el que contiene uno o más principios activos sintetizados o derivados
de una fuente biológica (fluidos o tejidos humanos o
animales; microorganismos…) Algunos ejemplos son la insulina, las
eritropoyetinas o los anticuerpos monoclonales. Estos medicamentos
pueden ser producidos por diferentes técnicas:
- Directamente por el organismo vivo, como los factores de coagulación extraídos y purificados de plasma humano.
- Por biosíntesis en células vegetales o animales, bacterias, levaduras y virus mediante técnicas de biología molecular o biotecnológicas que implican la manipulación del material genético. A los medicamentos obtenidos de este modo se les denomina medicamentos biotecnológicos.
Un biosimilar es un medicamento biológico más.
La evidencia requerida para su autorización es mayor que la solicitada para el innovador
La evidencia requerida para su autorización es mayor que la solicitada para el innovador
Desarrollo de un fármaco biotecnológico
La mayoría de medicamentos
biotecnológicos son proteínas grandes y complejas cuyo desarrollo es
complicado. Su proceso de fabricación, sean biosimilares o no, es muy
sensible y pequeños cambios pueden dar lugar a diferencias mínimas en
su estructura, de ahí que se suela decir que “el proceso es el
producto”.
Estas variaciones estructurales
entre dos fármacos biotecnológicos de una misma molécula se pueden
producir entre dos innovadores obtenidos en distintas líneas celulares,
entre un fármaco antes y después de hacer modificaciones en su proceso
de fabricación, y también entre un biosimilar y su innovador.
¿Importa la variabilidad estructural si se demuestra la similitud terapéutica?
Por supuesto que no. Lo que es
importante es evaluar en qué medida las posibles diferencias
estructurales de los medicamentos biológicos afectan a la calidad,
eficacia y seguridad del fármaco. De hecho, la EMA no exige realizar
siempre ensayos clínicos cuando se producen modificaciones estructurales
en un producto debido a cambios en el proceso de fabricación sino que
esto se decidirá para cada caso en particular (ver guía sobre productos biológicos/biotecnológicos sujetos a cambios en su proceso de fabricación).
La variabilidad entre biosimilar e innovador es irrelevante si existe similitud terapéutica
Comparabilidad y biosimilitud
En el documento informativo de consenso “What you need to know about biosimilar Medicinal Products” publicado por la Comisión Europea se explican muy bien estos conceptos. Comparabilidad
es un concepto científico que se refiere al ejercicio de comparar todos
los aspectos moleculares y clínicos entre dos productos biológicos. Biosimilitud
es el término legal utilizado en la Unión Europea que expresa la
comparabilidad entre un biosimilar y el producto de referencia.
La “Guideline on similar biological medicinal products”
de la EMA establece de modo general los principios necesarios para
demostrar la comparabilidad entre dos medicamentos biológicos (bien sea
biosimilar e innovador o dos biológicos entre sí). Se recomienda lo
siguiente:
1º. Mediante datos preclínicos
demostrar que la calidad de ambos productos es similar. Aportar datos
comparativos de la caracterización molecular y biológica (estructura
tridimensional, actividad biológica, etc.) de los dos productos.
2º. Si los datos in vitro indican que no existen diferencias relevantes entre ambos productos se procederá a la evaluación clínica.
Se realizarán ensayos clínicos comparativos suficientemente sensibles
en diseño, población de estudio y variables para detectar las posibles
diferencias. Estos estudios servirán para garantizar que la eficacia y
seguridad del biosimilar es adecuada.
Señalar que los criterios de
comparabilidad que la EMA exige a los biosimilares son superiores a los
solicitados a los medicamentos de referencia. El biosimilar debe ser
comparado directamente con el innovador a lo largo de todo su desarrollo
y se le exige estudios de no inferioridad frente al de referencia
mientras que al innovador solo se le exige estudios frente a placebo.
Expertos en el tema han afirmado que “algunos
medicamentos biológicos originales como ciertos interferones no
aguantarían los exámenes de comparabilidad que se exige a los
biosimilares”.
La EMA exige a los
biosimilares ensayos clínicos comparativos frente al producto de
referencia para demostrar que ambos productos son similares en eficacia y
seguridad
Inmunogenicidad
La capacidad para inducir
respuesta inmune o inmunogenicidad es inherente a cualquier medicamento
biológico. Depende de numerosos factores como la genética del individuo,
el tipo de enfermedad, el proceso de producción, el tipo de molécula,
etc. Las limitaciones del proceso de producción de los medicamentos
biotecnológicos que impiden obtener un producto idéntico al original han
sido utilizadas para poner en duda la comparabilidad de los
medicamentos biosimilares en cuanto a su potencial inmunógeno. En esta
línea, la EMA dispone de directrices específicas de las proteínas
terapéuticas (adoptadas en 2006 y revisada en 2013) y también de los anticuerpos monoclonales
que describen como se debe evaluar la inmunogenicidad de estos
productos, bien sean innovadores o biosimilares. En el caso de los
biosimilares, la normativa contempla que la inmunogenicidad del
biosimilar y del producto de referencia debe ser comparada tanto in vitro como en ensayos clínicos.
La inmunogenicidad de los
medicamento biotecnológicos es un aspecto que preocupa seriamente a la
EMA porque puede afectar tanto a la seguridad como a la pérdida de
eficacia (neutralización del fármaco por anticuerpos). Prueba de ello es
la interrupción de ensayos clínicos por detectar inmunogenicidad como
ocurrió en 2009 con un ensayo de eritropoyetina biosimilar
o el hecho de que en el plan de gestión de riesgos post-autorización de
todos los medicamentos biológicos se incluya vigilar y revisar los
datos registrados sobre reacciones inmunológicas.
La inmunogenicidad es evaluada tanto in vitro como
en ensayos clínicos y es una cuestión de extremada importancia en todos
los medicamentos biológicos, por ello la EMA les exige un plan de
gestión de riesgos
Extrapolación de indicaciones
La experiencia clínica acumulada
con los medicamentos biotecnológicos originales debe permitir acortar la
investigación y desarrollo del biosimilar. Por ello, tanto la EMA como
la FDA consideran conveniente no llevar a cabo ensayos en cada una de
las indicaciones terapéuticas del medicamento original de referencia
siempre que exista una adecuada justificación científica (por ejemplo:
demostrar que el mecanismo de acción y / o el receptor que participan en
las indicaciones extrapoladas son el mismo). Este aspecto se contempla
en las guías específicas para cada biosimilar o en el Informe Público de
Evaluación Europeo (EPAR) del biosimilar en cuestión. Un ejemplo es el EPAR de infliximab biosimilar que dice textualmente: “la
extrapolación de los datos farmacocinéticos, de eficacia y seguridad
generados en los dos ensayos clínicos, en espondilitis anquilosante y en
artritis reumatoide, a otras indicaciones de Remicade®, incluyendo
enfermedad inflamatoria intestinal, se considera posible en base a los
resultados de la exhaustiva comparabilidad in vitro e in vivo”. Además,
el CHMP considera que las nuevas evidencias genéticas e histológicas
que establecen vinculaciones clínicas e histológicas entre la
inflamación intestinal, la espondilitis anquilosante y la enfermedad de
Crohn apoyan esta decisión. El EPAR de infliximab también recoge que “los
datos clínicos preliminares de una pequeña cohorte de pacientes de
Corea del Sur con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa indican una
respuesta similar del biosimilar de infliximab en comparación con los
datos registrados de Remicade®”.
La EMA permite la
extrapolación de indicaciones ensayadas para el biosimilar a las
indicaciones autorizadas del medicamento de referencia, siempre que
exista una adecuada justificación científica
Intercambiabilidad. Marco legal en España
La EMA no hace referencia a la
intercambiabilidad y sustitución de medicamentos biológicos, y deja este
aspecto a criterio de las autoridades sanitarias de cada país miembro
de la UE.
En España las restricciones a la sustitución de unos medicamentos por otros (orden SCO/2874/2007)
se ciñen a un grupo de productos entre los cuales están los fármacos
biológicos y aplican exclusivamente a la dispensación en oficina de
farmacia, tal como se recoge en la Ley 29/2006.
En el ámbito hospitalario es
posible un mayor seguimiento y monitorización de los tratamientos, por
lo que la sustitución o intercambio se pude realizar con mejor garantía
de seguridad. Cada centro decidirá acerca de las condiciones de
utilización de los biosimilares, al igual que del resto de fármacos de
ámbito hospitalario, cuando no exista una comisión específica para la
selección de medicamentos a nivel nacional o autonómico.
La intercambiabilidad de
fármacos biológicos y biotecnológicos, entre ellos los biosimilares, es
posible en el ámbito hospitalario
El mercado de los biosimilares el hoy y el mañana…
En Europa, hasta ahora la
utilización de biosimilares no ha cumplido con las expectativas
deseadas. El acceso de los biosimilares al mercado se ha visto frenado
por diversas causas:
- Las elevadas exigencias científicas y técnicas para su desarrollo, como la necesidad de ensayos clínicos para demostrar la biosimilitud o el complejo proceso de fabricación.
- La lentitud de la EMA para otorgar la autorización y la legislación en cuanto a la intercambiabilidad de los diferentes estados miembros.
- La falta de experiencia de los profesionales sanitarios y el temor injustificado de que los biosimilares sean inferiores en eficacia o seguridad a los originales.
- La presión de la industria propietaria de los innovadores para desacreditar a los biosimilares.
En la actualidad en Europa hay 19 medicamentos biosimilares autorizados:
8 filgastrim, 5 epoetinas, 2 hormonas folículo estimulantes, 2
infliximab, 1 hormona de crecimiento y 1 insulina glargina. Como ya se
ha comentado, en los próximos años expirará la patente de muchos
medicamentos biológicos y es previsible que el mercado de los
biosimilares crezca significativamente.
En España los medicamentos
biosimilares están incluidos dentro del sistema de precios de referencia
(art 93 de Ley 29/2006). El Ministerio de Sanidad ha fijado las
reducciones de precio para los medicamentos biosimilares en un 30%
(esta información no se ha concretado normativamente), por lo que su
utilización supondrá un enorme ahorro para nuestro sistema de salud que
incidirá fundamentalmente en el gasto hospitalario y de forma global en
la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud (SNS).
La utilización de fármacos
biosimilares ayudará a la sostenibilidad del SNS, de forma que
facilitará la incorporación de otros fármacos innovadores
Natalia Revilla Cuesta
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