El dilema del tratamiento anticoagulante del anciano es que aquellos con mayor riesgo de trombosis y, por tanto, candidatos de recibir anticoagulación, son precisamente los de mayor riesgo hemorrágico. La dificultad en el balance riesgo/beneficio de estos pacientes ha llevado al desarrollo de índices predictivos de hemorragia, tales como RIETE, HEMORR2HAGES y HAS-BLED.
Los AVK han constituido el tratamiento anticoagulante de elección en los últimos 70 años y han demostrado una gran eficacia en la prevención de recurrencias tromboembólicas en pacientes con FA y TEV de diferentes edades, como se ha demostrado en diversos estudios. Sin embargo, los AVK presentan numerosas limitaciones derivadas de su variabilidad individual, interacción con fármacos y alimentos y necesidad de monitorización. Asimismo, diversos estudios indican que el riesgo hemorrágico se incrementa significativamente en el paciente anciano.
Se ha demostrado, asimismo, que pacientes que mantienen un control delinternational normalized ratio (INR, «índice normalizado internacional») menos de un 50% del tiempo en el rango terapéutico presentan mayor riesgo, tanto de hemorragia como de trombosis. Finalmente, los niveles terapéuticos de AVK son difíciles de monitorizar en el anciano como consecuencia de las múltiples medicaciones y escasa adherencia al tratamiento.
En la última década han surgido nuevos anticoagulantes orales (NACO) dirigidos contra dianas específicas de la coagulación, concretamente los inhibidores de la trombina (dabigatrán) y del factor Xa (rivaroxabán, apixabán). Sus principales ventajas son que se administran en dosis fijas, muestran un rápido inicio y cese de acción, escasas interacciones farmacológicas y no requieren monitorización de laboratorio. Estos fármacos han sido aprobados recientemente por las agencias reguladoras americana y europea para el tratamiento de TEV y FA y la prevención de TEV en cirugía ortopédica mayor (artroplastia de cadera y rodilla), por lo que es probable que a corto o medio plazo puedan sustituir a los AVK para la mayoría de las indicaciones. Sin embargo, aún es prematuro establecer un papel real de los NACO en el tratamiento antitrombótico por ser escaso el número de pacientes incluido en los estudios aleatorizados.
Habría que hacer, no obstante, una serie de consideraciones sobre el uso de los NACO en población de edad avanzada:
Adherencia. Su importancia es máxima teniendo en cuenta la corta vida media de estos fármacos, por lo que omitir una dosis puede resultar en una pérdida significativa de protección anticoagulante, lo que incrementaría el riesgo trombótico. Se asume que, en general, hasta un 50% de los pacientes de diferentes edades, sexo, etnia y enfermedades no siguen los regímenes de medicación prescritos14. La adherencia a los NACO es difícil de controlar porque, a diferencia de los AVK, no requieren monitorización de laboratorio y tampoco existen métodos analíticos fáciles y sencillos para detectar el efecto anticoagulante de estos fármacos.
Interacciones farmacológicas. Los pacientes ancianos presentan múltiples comorbilidades y requieren numerosas medicaciones. La polifarmacia puede ser importante a la hora de valorar la administración de los NACO a pesar de que las interacciones farmacológicas son mucho menores que con los AVK. Por ejemplo, dabigatrán interacciona con inhibidores de glucoproteína-P, tales como quinidina, amiodarona o verapamilo, mientras que rivaroxabán y apixabán estarían contraindicados en pacientes con inhibidores de glucoproteína-P y citocromo P450 3A4, como ketoconazol.
Riesgo hemorrágico. Análisis de subgrupos de estudios con NACO indican que si bien el riesgo hemorrágico es similar o incluso inferior al de AVK, no es despreciable. Dabigatrán, en prevención de TEV en cirugía ortopédica mayor, se asoció con un aumento de incidencia de hemorragia en individuos mayores de 75 años. En un subgrupo del estudio ROCKET-FA con rivaroxabán, los pacientes > 75años presentaron mayor incidencia de hemorragias, así como en el estudio AVERROES empleando apixabán. Sin embargo, en el estudio ARISTOTLE para la prevención de ictus en FA con apixabán, la incidencia de hemorragias fue inferior en relación con warfarina en sujetos > 75 años (3,3 frente a 5,2%). La complicación más temible del tratamiento anticoagulante es la HIC, que está significativamente reducida con los NACO. En el estudio RE-LY la incidencia de HIC fue inferior con dabigatrán (riesgo 0,30; IC 95% 0,19-0,45), con rivaroxabán en el ROCKET (0,5 frente a 0,7%) y en el ARISTOTLE con apixabán (0,33 frente a 0,80%). Otra complicación hemorrágica grave es la de origen gastrointestinal, que puede ser relevante en el anciano. Tanto dabigatrán como rivaroxabán se han asociado con un incremento de este tipo de hemorragia en ancianos, mientras que con apixabán la incidencia fue inferior que con warfarina.
Función renal. Los NACO se eliminan por vía renal en proporción variable: 85% dabigatrán, 33% rivaroxabán y 25% apixabán, lo que puede condicionar un incremento del riesgo hemorrágico en pacientes de edad avanzada, en los que es frecuente un deterioro progresivo de la función renal. Así, en estudios de prevención de TEV en cirugía mayor en los que se empleaba dabigatrán se ha observado un incremento de hemorragia en sujetos con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min. Por ello, dabigatrán está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal y aclaramiento de creatinina < 30 ml/min. Rivaroxabán estaría contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave y aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. En cuanto a apixabán, no existen guías específicas para su empleo en pacientes con insuficiencia renal, si bien los estudios fase iii han excluido a aquellos con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.
Antídoto. Un anticoagulante ideal debería disponer de antídoto para revertir su efecto en caso de complicaciones hemorrágicas. Ninguno de los NACO posee antídoto específico, a diferencia de la vitamina K para los AVK y la protamina para la heparina. Si bien su corta vida media y su perfil farmacocinético favorable pueden hacer innecesario revertir el efecto, existen situaciones en que puede ser imprescindible, tales como la hemorragia con riesgo vital o una cirugía de urgencia. La hemodiálisis permite eliminar una fracción importante de dabigatrán, mientras que los concentrados de complejo protrombínico pueden ser de utilidad para revertir los inhibidores del Xa. Recientemente se ha demostrado de manera experimental que una variante del Xa que carece de los dominios catalítico y Gla puede ser de utilidad para revertir los NACO inhibidores del factor Xa.
Coste. Los NACO son más caros que los AVK, pero estudios farmacoeconómicos indican que el tratamiento a largo plazo con estos agentes puede ser una estrategia coste-efectiva, incluso en pacientes de edad avanzada. Parece claro que los NACO serían la alternativa de elección en sujetos con riesgo trombótico en los que su INR esté mal controlado, pero no está claro el coste-efectividad en los que presentan buen control de INR.
En conclusión, es probable que a corto plazo los NACO sustituirán a los AVK en la mayoría de las complicaciones trombóticas, incluso en pacientes de edad avanzada, teniendo siempre presente que se trata de poblaciones frágiles, con múltiples comorbilidades, deterioro progresivo de la función renal, enfermedad gastrointestinal concomitante, alto coste económico y posibles dificultades de adherencia, por lo que habrá que establecer una valoración individualizada del riesgo trombohemorrágico antes de su prescripción en el anciano. ¿Qué NACO emplear? Hasta el momento no se han realizado comparaciones directas entre ellos y en los estudios está escasamente representada la población anciana, lo que no permite establecer conclusiones definitivas. En todo caso el dilema de la anticoagulación en el anciano persiste, por ser la población que potencialmente más se puede beneficiar de este tratamiento, pero a la vez la que presenta mayor riesgo hemorrágico. Se recomienda vigilancia extrema del empleo de NACO en la población anciana, sobre todo en los sujetos con alteración de la función renal.
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