Bol Inf Farmacoter Navar. Variables subrogadas y aprobación acelerada de medicamentos ¿Hacia la inversión de la carga de la prueba?

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Las variables subrogadas requieren de una adecuada validación para acreditar su utilidad. No obstante, las autoridades sanitarias admiten variables con un nivel de exigencia progresivamente menor. Las aprobaciones aceleradas precisan de estudios confirmatorios que, con frecuencia, no se completan. La carga viral del VIH o la hipertensión arterial son ejemplos de variables adecuadamente validadas. Por el contrario, se identifican inconsistencias en variables empleadas en el abordaje del cáncer, demencia, osteoporosis y patologías infecciosas o cardiovasculares. El acceso prematuro a las terapias farmacológicas puede repercutir en una mayor incidencia de reacciones adversas con escaso margen para implementar estrategias de mitigación de daños. El abandono del ensayo clínico en beneficio de diseños de corte predictivo u observacional, compromete la calidad de la evidencia obtenida.

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Cardioteca. 2024 ACC Consenso de expertos sobre enfoque práctico para la monitorización de arritmias tras un ictus.

Enlace.

El ictus sigue siendo una de las principales causas de muerte y discapacidad en el mundo. A diferencia del infarto de miocardio, cuya fisiopatología es más uniforme, existen múltiples mecanismos de ictus isquémico, lo que hace esencial una evaluación exhaustiva para determinar su causa y optimizar la prevención secundaria. La fibrilación auricular es la arritmia más común en adultos y su prevalencia aumenta con la edad. Esta condición eleva aproximadamente cinco veces el riesgo de ictus y es responsable de aproximadamente 1 de cada 7 eventos cerebrovasculares. La fibrilación auricular suele ser asintomática y su detección puede ser difícil sin un monitoreo cardíaco prolongado. Por lo tanto, el monitoreo de arritmias después de un ictus se ha convertido en un componente crucial en la identificación de fibrilación auricular oculta y en la prevención de ictus recurrentes.

Definiciones clave

• Fibrilación auricular detectada después del ictus: Identificación de fibrilación auricular tras un evento cerebrovascular, lo que puede modificar el tratamiento de antiagregantes a anticoagulantes.

• Ictus cardioembólico: Evento causado por un émbolo originado en el corazón debido a una fuente de alto riesgo, en ausencia de enfermedad de grandes vasos.

• Fibrilación auricular subclínica: Episodios de fibrilación auricular asintomáticos detectados por monitores implantables o portátiles.

• Monitores médicos de grado clínico: Dispositivos aprobados por organismos regulatorios para el monitoreo del ritmo cardíaco, prescritos por médicos.

• Monitores de consumo: Dispositivos adquiridos sin receta médica con capacidad de monitoreo cardíaco intermitente o continuo.

Evaluación del riesgo y monitoreo post-ictus

El monitoreo de arritmias tras un ictus implica tres pasos clave:

1. Evaluación multidisciplinaria para identificar mecanismos probables del ictus.

2. Evaluación del riesgo de que una arritmia pueda haber causado el ictus o pueda contribuir a futuros eventos.

3. Selección de la estrategia de monitoreo óptima para el paciente considerando precisión, viabilidad y acceso a atención médica.

Monitoreo en pacientes con ictus de origen cardíaco

Los pacientes con ictus de origen cardioembólico a menudo requieren anticoagulación de por vida. Entre las condiciones que justifican este tratamiento se encuentran la fibrilación auricular, trombos en aurícula izquierda o ventrículo izquierdo, aislamiento eléctrico de la orejuela izquierda, estenosis mitral reumática, válvulas mecánicas y miocardiopatías con disfunción severa. En estos casos, el monitoreo es menos relevante, salvo que se considere interrumpir la anticoagulación.

Monitoreo en ictus de etiología aterotrombótica o de pequeños vasos

El ictus puede deberse a aterosclerosis de grandes vasos, enfermedad de pequeños vasos o factores como disección arterial, migrañas con aura o estados de hipercoagulabilidad. En estos casos, la anticoagulación prolongada no está indicada rutinariamente. Sin embargo, el monitoreo de fibrilación auricular puede ser útil en pacientes con factores de riesgo superpuestos, como hipertensión, diabetes y apnea obstructiva del sueño. Estudios han mostrado que el monitoreo prolongado en estos pacientes puede detectar fibrilación auricular en el 12% de los casos, lo que podría modificar la estrategia de prevención secundaria.

Monitoreo en ictus de origen incierto

Hasta el 40% de los ictus isquémicos tienen una etiología no determinada tras una evaluación exhaustiva. Este grupo, denominado "ictus criptogénico", representa un reto diagnóstico y terapéutico. Se ha planteado que muchos de estos eventos podrían ser de origen cardioembólico y estar relacionados con fibrilación auricular subclínica. Sin embargo, estudios recientes han mostrado que la anticoagulación empírica en estos pacientes no ha reducido significativamente el riesgo de recurrencia de ictus en comparación con la antiagregación plaquetaria. Por ello, la detección activa de fibrilación auricular mediante monitoreo prolongado sigue siendo clave para estratificar el riesgo y definir la estrategia terapéutica más adecuada.

Estrategias de monitoreo

Existen múltiples tecnologías para la detección de fibrilación auricular:

• Monitores de Holter: Registran el ECG de forma continua durante 24 a 48 horas. Su capacidad de detección de fibrilación auricular es limitada.

• Monitores de eventos: Dispositivos portátiles que el paciente activa cuando experimenta síntomas. Son útiles solo si la fibrilación auricular es sintomática.

• Monitores portátiles prolongados: Parches de ECG que registran hasta 30 días. Han demostrado una mayor detección de fibrilación auricular en comparación con Holter de 24 horas.

• Monitores implantables: Dispositivos subcutáneos con batería de hasta 4 años. Su capacidad de detección de fibrilación auricular es superior a otras modalidades y están indicados en pacientes con alto riesgo.

• Dispositivos de consumo: Incluyen relojes inteligentes y aplicaciones móviles con algoritmos de detección de fibrilación auricular. Aunque su precisión ha mejorado, no reemplazan los dispositivos médicos certificados.

Recomendaciones clave

1. En pacientes con ictus cardioembólico con indicación clara de anticoagulación, el monitoreo tiene un papel limitado.

2. En ictus atribuido a aterosclerosis o enfermedad de pequeños vasos, se recomienda monitoreo de 2 a 4 semanas, con anticoagulación si se detecta fibrilación auricular de más de 5 minutos.

3. En pacientes con ictus criptogénico, se recomienda monitoreo prolongado (2-4 semanas con parche de ECG o monitoreo implantable en casos seleccionados).

4. La decisión de iniciar anticoagulación en fibrilación auricular de baja carga (<5 minutos) debe individualizarse.

5. Los dispositivos de consumo pueden ser útiles en el seguimiento de pacientes, pero no sustituyen la evaluación médica.

Conclusión

El monitoreo de arritmias post-ictus es fundamental para mejorar la prevención secundaria. La detección precoz de fibrilación auricular puede modificar el tratamiento y reducir la tasa de recurrencia de ictus. La elección del método de monitoreo debe basarse en el perfil de riesgo del paciente y en la factibilidad del acceso a tecnología avanzada. Con el avance de los dispositivos médicos y el perfeccionamiento de la inteligencia artificial, la detección de fibrilación auricular será cada vez más precisa y personalizada.

Referencias:

1. JACC. - 2024 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Practical Approaches for Arrhythmia Monitoring After Stroke: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee

Infografía SEMI. Obesidad y comorbilidades.

 

El Rincón de Sísifo. (NICE) Guía de práctica clínica de tratamiento del sobrepeso y la obesidad.

El NICE sigue a lo suyo, que es la publicación de guías de práctica clínica que se convierten en una referencia por su (habitual) calidad. En este caso, sobre la ¿enfermedad? de moda. Una guía tan esperada, como necesaria cuyo objetivo es orientar el abordaje de la prevención y manejo del sobrepeso, obesidad y adiposidad central en niños, jóvenes y adultos, haciendo hincapié en un enfoque multidisciplinar. Como sabes, por estos lares siempre recomendamos evaluar una guía antes de pensar, siquiera, en utilizarla. Y eso hemos hecho, con la ayuda de la IA que últimamente se ha convertida en nuestra fiel escudera. A continuación te mostramos los resultados del tecnoagree, destacamos los aspectos más sobresalientes incluyendo, claro está, sus recomendaciones y todo ello aderezado del habitual comentario. Comenzamos.

Evaluación crítica de la guía Como puedes apreciar a continuación la puntuación obtenida en cada uno de los dominios evaluados es muy elevada, lo que es indicativo de un proceso de redacción transparente basado en una metodología adecuada.

https://elrincondesisifo.org

Tratamiento farmacológico Por razones de espacio nos vamos a centrar en los medicamentos en adultos, partiendo de las siguientes premisas recogidas en la guía:

1.- Las distintas opciones farmacológicas disponibles (liraglutida, orlistat, semaglutida y tirzepatida) deben tenerse en cuenta tras iniciar y evaluar los aspectos dietéticos, de ejercicio y conductuales.
2.- Los detalles sobre las condiciones de uso de estos medicamentos se incluyen en una tabla y las recomendaciones de uso quedan referidas a los documentos previos publicados por el NICE (hacer click en los enlaces de cada uno de los medicamentos recogidos más arriba).
3.- La prescripción de liraglutida y semaglutida queda restringida a servicios especializados en el tratamiento del sobrepeso y la obesidad. Orlistat y tirzepatida pueden ser prescritos también en atención primaria.
4.- El tratamiento farmacológico debe usarse junto a una dieta hipocalórica y con un aumento de la actividad física.
5.- La decisión de comenzar el tratamiento farmacológico debe tomarse de forma compartida.
6.- Junto a la prescripción, debe organizarse la información, apoyo y asesoramiento dietético, de actividad física y estrategias de comportamiento, proporcionando información sobre los programas de apoyo a los pacientes existentes.
7.- Otros aspectos importantes incluyen: monitorizar la adherencia, ofrecer ayuda para mantener la pérdida de peso a las personas que abandonen el tratamiento, tener en cuenta que dicha pérdida es más lenta en diabéticos o que puede ser necesario ajustar la ingesta de micronutrientes.
8.- El tratamiento debe interrumpirse si transcurridos 6 meses el paciente no ha perdido al menos el 5% del peso inicial (12 semanas con liraglutida).

Comentario Actualmente en España el Sistema Nacional de Salud financia la semaglutida y la liraglutida como antidiabéticos, no como fármacos específicamente dirigidos al tratamiento del sobrepeso/obesidad. Por ello, la prescripción queda sometida a validación previa a la dispensación en la oficina de farmacia. Muchas prescripciones provienen de los médicos de familia y se realizan a instancias suya o de los pacientes. Otras tantas se realizan sin financiación, porque (acertadamente) las farmacias exigen la receta para la dispensación. Otras más se consiguen, no lo olvidemos, en un (floreciente) mercado ilegal. A todo lo anterior, le sumamos que la atención primaria no está actualmente orientada a la prevención y el tratamiento de este problema de salud. No se dispone (por lo general) de dietistas/nutricionistas. Ni de profesionales que orienten, promuevan y monitoricen la actividad física. En los hospitales, más de lo mismo. Sumemos a todo lo anterior las listas de espera, los problemas de accesibilidad de todo tipo (no digamos a la Salud Mental) y la conclusión que sacamos es que se está mirando para otro lado. Todos miramos para otro lado.

(Reuters) Luz verde de la FDA a la semaglutida para frenar la progresión de la ERC en pacientes con DM2 y ERC.

 Enlace

(NEJM) Seguridad y eficacia de la tirzepatida en pacientes con IC FEc y obesidad.

(NEJM) Seguridad y eficacia de la tirzepatida en pac con IC FEc y obesidad https://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2410027… ECA https://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2414470… Editorial https://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2415551… Editorial https://nejm.org/do/10.1056/NEJMdo007849/full/… Vídeo resumen https://pic.x.com/rlkGzid8VG

La obesidad aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada. La tirzepatida, un agonista de acción prolongada del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa y de los receptores del péptido-1 similar al glucagón, causa una pérdida de peso considerable, pero faltan datos con respecto a sus efectos sobre los resultados cardiovasculares.

Métodos

En este ensayo internacional, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, asignamos al azar, en una proporción de 1:1, a 731 pacientes con insuficiencia cardíaca, una fracción de eyección de al menos el 50% y un índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) de al menos 30 para recibir tirzepatida (hasta 15 mg por vía subcutánea una vez por semana) o placebo durante al menos 52 semanas. Los dos criterios de valoración primarios fueron una combinación de muerte adjudicada por causas cardiovasculares o un empeoramiento del evento de insuficiencia cardíaca (evaluado en un análisis del tiempo hasta el primer evento) y el cambio desde el inicio hasta las 52 semanas en la puntuación del resumen clínico del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS; las puntuaciones oscilan entre 0 y 100, con puntuaciones más altas que indican una mejor calidad de vida).

Descargue un PDF del resumen en lenguaje sencillo.

Resultados

Un total de 364 pacientes fueron asignados al grupo de tirzepatida y 367 al grupo de placebo; La mediana de duración del seguimiento fue de 104 semanas. Se produjo muerte adjudicada por causas cardiovasculares o empeoramiento del episodio de insuficiencia cardíaca en 36 pacientes (9,9 %) en el grupo de tirzepatida y en 56 pacientes (15,3 %) en el grupo de placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0,62; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,41 a 0,95; P=0,026). Se presentaron empeoramientos de los eventos de insuficiencia cardíaca en 29 pacientes (8,0%) en el grupo de tirzepatida y en 52 pacientes (14,2%) en el grupo de placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0,54; IC del 95%, 0,34 a 0,85), y la muerte adjudicada por causas cardiovasculares ocurrió en 8 pacientes (2,2%) y 5 pacientes (1,4%), respectivamente (cociente de riesgos, 1,58; IC del 95%, 0,52 a 4,83). A las 52 semanas, el cambio medio (±DE) en el KCCQ-CSS fue de 19,5±1,2 en el grupo de tirzepatida en comparación con 12,7±1,3 en el grupo de placebo (diferencia entre grupos, 6,9; IC 95%, 3,3 a 10,6; P<0,001). Los eventos adversos (principalmente gastrointestinales) que condujeron a la interrupción del fármaco del ensayo ocurrieron en 23 pacientes (6,3%) en el grupo de tirzepatida y en 5 pacientes (1,4%) en el grupo de placebo.

Conclusiones

El tratamiento con tirzepatida condujo a un menor riesgo de muerte por causas cardiovasculares o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca que el placebo y mejoró el estado de salud en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad

(PREEVID) Pregunta Clínica. Metadona vs buprenorfina/naloxona en la desintoxicación de opioides.

 Enlace

Buprenorfina/naloxona parece ser más segura que metadona Eficacia igual Valorar características y preferencias del paciente.

De la revisión realizada extraemos que, en la desintoxicación de un paciente con trastorno por uso de opioides, buprenorfina/naloxona parece ser una opción más segura que metadona en cuanto a efectos adversos y facilidad de manejo. No obstante, ambas opciones parecen ser igualmente eficaces y, a la hora de elegir una u otra opción, es importante tener en cuenta las características y preferencias del paciente.

Un documento de consenso multidisciplinar español sobre analgésicos opioides de 2017⁽¹⁾, en cuanto al tratamiento de la adicción a los opioides, explicaba que, aunque la metadona parecía mostrar mejores índices de retención, la buprenorfina/naloxona tenía un mejor perfil de seguridad. Entre las ventajas de la buprenorfina/naloxona sobre la metadona destacaba su menor efecto sedante, menor efecto en las funciones cognitivas y un efecto “techo” para la depresión respiratoria. Añadía que la naloxona, que es un agonista opioide que solo actuaría por vía parenteral, se utilizaba, añadida a la buprenorfina, para disuadir de su uso parenteral inadecuado.

De la información que aporta una guía de Fisterra de 2023⁽²⁾  que aborda la desintoxicación con opiáceos destacamos:

• Metadona
  • Es el fármaco más usado en la desintoxicación.
  • Aumenta el riesgo de intoxicación grave si se consume otras drogas.
  • Algunos medicamentos, que interfieren con su metabolización, pueden provocar intoxicación o abstinencia.
• Buprenorfina/naloxona 
  • Es útil en pacientes que desean abandonar un  programa de mantenimiento con metadona y presentan grandes dificultades en las fases finales de la desintoxicación.
  • En el apartado dedicado al tratamiento de mantenimiento se indica que esta combinación está indicada en:
    • “Pacientes con bajo nivel de dependencia a opiáceos.
    • Pacientes con intervalo QT prolongado.
    • Pacientes en tratamiento con cualquier fármaco que interaccione con metadona.
    • Intolerancia a la metadona.
    • Pacientes que manejan maquinaria peligrosa o conductores.
    • Rechazo expreso del paciente a la utilización de metadona”.

Se han consultado además sumarios de evidencia (SE) y guías de práctica clínica (GPC) elaborados fuera de nuestro país:

El SE de UpToDate sobre la desintoxicación de opioides⁽³⁾ afirma que buprenorfina y metadona tienen una eficacia similar en la desintoxicación; no obstante, sugiere utilizar buprenorfina/naloxona en vez de metadona (o un agonista alfa 2) (grado 2B*). Considera que la metadona es una alternativa razonable a la buprenorfina en caso de que esta no esté disponible o el clínico no esté habituado a su uso, siempre que el paciente no tenga contraindicaciones para la misma y se encuentre en un entorno estrechamente vigilado que permita minimizar el riesgo de sobredosis. Esta recomendación se basa en que:

• La sobredosis de metadona, por sus efectos cardiacos (prolongación del QT, arritmias) y depresión respiratoria, puede ser mortal. A pesar de haberse descrito casos de depresión respiratoria fatal con la toma conjunta de  buprenorfina y alcohol o benzodiacepinas,  la buprenorfina es más segura en caso de sobredosis que la metadona. Los autores consideran que el riesgo de sobredosis letal de la metadona prácticamente limita su uso a entornos de pacientes internados bajo supervisión, mientras que la buprenorfina proporciona una mayor flexibilidad y permite el tratamiento sin necesidad de ingreso. 
• La naloxona que se añade a la buprenorfina podría disuadir del uso intravenoso indebido de buprenorfina.
• Según la propia experiencia clínica de los autores/editores, en desintoxicación (no en mantenimiento), la buprenorfina es más eficaz que la metadona en la supresión y control del síndrome de abstinencia a medida que la reducción se acerca a su fin (momento en que los síntomas tienen más probabilidades de persistir o aumentar nuevamente después de la reducción.

Como desventaja (relativa) de la buprenorfina señalan que, si no se administra con cuidado,  podría precipitar o empeorar los síntomas de abstinencia de opioides en los sujetos fisiológicamente dependientes de estos. De la metadona comentan que, a diferencia de la buprenorfina, no induce síntomas de abstinencia cuando se administra a un paciente con un agonista opioide en su organismo.

El SE de DynaMed que aborda la desintoxicación de opioides⁽⁴⁾ considera que la buprenorfina es algo más eficaz que la metadona. Pero destaca como ventaja de la metadona que no tiene riesgo de desencadenar un síndrome de abstinencia y que puede ser utilizada en el embarazo. Recomienda considerar el uso de buprenorfina/naloxona en pacientes con síntomas de abstinencia leves-moderados.

Menciona que la buprenorfina tiene el riesgo de poder precipitar un síndrome de abstinencia si se administra en un período corto desde el último uso de opioides. Como ventajas, se asocia con menor riesgo de sobredosis durante la inducción y origina menor dependencia fisiológica que la metadona. Sobre la metadona advierte que su uso debería ser controlado en un ambiente hospitalario o clínico para evitar un uso indebido o inadecuado.

Este SE recoge las recomendaciones de diversas entidades científicas. Destacamos los siguientes aspectos:

• La American Society of Addiction Medicine (ASAM) considera que la metadona debería utilizarse con el paciente internado o dentro de un programa de metadona.
• El National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) recomienda ofrecer metadona o buprenorfina teniendo en cuenta las preferencias del paciente.

El SE de BMJ Best Practice sobre el trastorno por uso de opioides⁽⁵⁾ explica que en el tratamiento combinado de buprenorfina/naloxona cuando se administra por vía sublingual dominan los efectos de la buprenorfina y se bloquea la abstinencia a los opioides, pero si estos comprimidos se trituran e inyectan dominan los efectos de la naloxona y pueden precipitar el síndrome de abstinencia. También menciona que, a diferencia de la morfina, la buprenorfina puede desencadenar un síndrome de abstinencia si se inicia demasiado pronto después de un agonista opioide.

Como ventajas de la buprenorfina encuentra que puede ser apropiado para iniciar el tratamiento en el domicilio y los síntomas de abstinencia son menos graves que los de la metadona y relativamente leves. Sin embargo, apunta que se desconoce si los síntomas de abstinencia se resuelven antes con buprenorfina que con metadona. 

Entre las desventajas de la metadona menciona que precisa una monitorización más estrecha que la buprenorfina. 

Una GPC canadiense sobre el manejo de los trastornos por uso de opioides⁽⁶⁾ compara buprenorfina con la metadona en las desintoxicaciones: 

• Durante la reducción gradual de dosis de estos fármacos, la buprenorfina parece ofrecer un alivio más rápido de los síntomas de abstinencia.
• No parece haber diferencias significativas en cuanto a gravedad de los síntomas de abstinencia, finalización del  tratamiento de abstinencia o duración promedio del tratamiento.

En el apartado dedicado al tratamiento de mantenimiento con agonistas opioides de los trastornos por uso de opioides recoge ciertos aspecto también de interés sobre estos fármacos: 

• La naloxona oral o sublingual (debido a su baja biodisponibilidad sublingual y un metabolismo casi completo de primer paso hepático) prácticamente carece de efecto farmacológico, pero puede precipitar un síndrome de abstinencia si se inyecta o inhala. 
• En cuanto a los efectos adversos: la buprenorfina es más segura en caso de sobredosis que la metadona; metadona alarga el intervalo QT; el efecto de la buprenorfina en el intervalo QT no llega a ser relevante; las interacciones de metadona con otros fármacos pueden ser más peligrosas. 
• A diferencia de la metadona, buprenorfina/naloxona tiene riesgo de desencadenar síndrome de abstinencia al inicio del tratamiento. 
• Es más fácil suspender buprenorfina/naloxona que metadona porque el síndrome de abstinencia de la metadona es más grave; buprenorfina/naloxona podría ser una mejor opción en sujetos con síntomas de dependencia menos intensos. 

Por último, otra GPC estadounidense sobre los fármacos para el trastorno por uso de opioides⁽⁷⁾ afirma que no se dispone de datos empíricos que indiquen qué pacientes responderán mejor a una u otra medicación. A la hora de elegir el tipo de tratamiento a realizar o medicación a usar hay que tener en cuenta:

• La respuesta previa del paciente a la medicación.
• El perfil de efectos adversos de cada fármaco.
• La solidez de los datos publicados sobre seguridad y eficacia.
• El uso de otras sustancias por parte del paciente.
• La actividad, el trabajo del paciente.
• La situación de embarazo.
• La dependencia física del paciente a los opioides.
• Las preferencias del paciente.

Esta guía aporta una detallada información sobre los efectos adversos, contraindicaciones, precauciones, advertencias de uso e interacciones de los diversos fármacos. Además, en una de sus tablas (EXHIBIT 2.14.) presenta las diferentes características de metadona,  buprenorfina y naloxona para poder guiar la toma de decisiones compartida.