Hace casi 10 años se sugirió que la Fluoxetina podía ser útil en la recuperación motora después de un accidente cerebrovascular isquémico agudo. El ensayo FLAME sugirió que la prescripción temprana de 20mg diarios de fluoxetina, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), podría mejorar sustancialmente la recuperación motora de las extremidades superiores e inferiores. Ahora, nuevos ensayos demuestran que no existen diferencias con placebo en la recuperación eurológica tras un accidente cerebrovascular.
El
estudios FLAME, realizado hace más de 10 años, sugirió que la fluoxetina
podría mejorar la recuperación neurológica después del accidente
cerebrovascular. Dos ensayos de fase 3 casi idénticos han evaluado los
efectos de la fluoxetina en la discapacidad 6 meses después del
accidente cerebrovascular, AFFINITY y EFFECTS. El ensayo AFFINITY fue un
estudio internacional, doble ciego, controlado con placebo realizado en
Australia, Nueva Zelanda y Vietnam (N = 1280), mientras que el ensayo
EFFECTS fue un estudio nacional realizado en 35 sitios (N = 1500) en
Suecia.
Estas dos pruebas siguieron a una prueba más grande de fluoxetina o control bajo supervisión (FOCUS) hecho en 103 sitios en el Reino Unido (N = 3127). Los tres ensayos muestran de manera convincente que el uso de 20mg de fluoxetina oral prescrita diariamente y que comienza de 2 a 15 días después del accidente cerebrovascular no tiene efectos sobre la Escala de Rankin modificada (mRS) en comparación con el placebo, como lo demuestra un odds ratio común idéntico en el ensayo AFFINITY (0,94, IC 95% 0,76–1,15; p = 0,53) y el ensayo EFFECTS (0,94, 0,78–1,13; p = 0,42), y similares en el ensayo FOCUS (0,95, 0,84–1,08; p = 0,44). Como se esperaba, la fluoxetina tuvo un efecto beneficioso sobre el estado de ánimo y el control emocional en AFFINITY y EFFECTS, con una proporción significativamente menor de pacientes con un nuevo diagnóstico de depresión en el grupo de fluoxetina en comparación con el grupo de placebo en el ensayo EFFECTS. El uso diario de fluoxetina también puede causar daño, con un mayor número de caídas graves, 2 fracturas óseas, 2-3 convulsiones epilépticas, 2 hiponatremias, y diabetes no controlada en los primeros 6 meses después del accidente cerebrovascular. Por todo ello, los resultados prometedores de la prueba FLAME no han sido respaldados por los resultados de estos tres ensayos. Los ensayos AFFINITY, EFFECTS, y FOCUS (combinados N = 5907) tuvieron una alta adherencia y un bajo riesgo de sesgo, lo que proporciona evidencia de clase I de que no se recomienda la administración diaria de 20mg de fluoxetina oral en el cuidado posterior de rutina de pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular.
Sin embargo, antes de cerrar el capítulo sobre la mejora farmacológica de la recuperación después de una lesión cerebral, vale la pena revisar por qué la fluoxetina se consideró un medicamento de recuperación en primer lugar. Existe una gran cantidad de evidencia de modelos animales de que la fluoxetina específicamente, y los ISRS en general, pueden aumentar el potencial de plasticidad dependiente de la actividad en el cerebro adulto.
También ha habido interés en la modulación de otros sistemas de neurotransmisores para promover la recuperación después de una lesión cerebral, pero siempre se ha entendido que los medicamentos ayudan solo cuando se combinan con la experiencia ambiental adecuada.
Esta diferencia crucial entre la medicación como potenciadora de los efectos del entrenamiento físico o conductual y los fármacos como agentes restauradores no fue apreciada en el diseño de los ensayos FOCUS, AFFINITY y EFFECTS. En estos ensayos, no hubo ningún intento de influir o incluso medir el entrenamiento físico o conductual que es tan importante para la recuperación del accidente cerebrovascular. Se ha sugerido que los resultados idénticos utilizados en los ensayos FOCUS, AFFINITY y EFFECTS permitirán un análisis secundario combinado para buscar interacciones con la cantidad de terapia de ejercicio proporcionada a nivel de paciente individual. Sin embargo, es probable que la dosis de rehabilitación de atención habitual sea insuficiente en los tres ensayos para que este análisis secundario sea informativo.
La cuestión clínica clave, si la farmacoterapia puede modular una dosis adecuada de entrenamiento físico o conductual para mejorar la recuperación del accidente cerebrovascular, aún no se ha abordado en un ensayo de fase 3.
Otro tema controvertido es la idoneidad de las medidas de resultado. Con esto en mente, el grupo de la Mesa Redonda de Recuperación y Rehabilitación de Accidentes Cerebrovasculares (SRRR) ha proporcionado recomendaciones consensuadas para armonizar la investigación de recuperación de accidentes cerebrovasculares con respecto al diseño de ensayos estratificados, el uso de biomarcadores y las medidas de resultado. Los resultados de estos ensayos no deberían indicar el final de la farmacoterapia para la recuperación del accidente cerebrovascular, sino más bien el comienzo de la siguiente etapa.
Estas dos pruebas siguieron a una prueba más grande de fluoxetina o control bajo supervisión (FOCUS) hecho en 103 sitios en el Reino Unido (N = 3127). Los tres ensayos muestran de manera convincente que el uso de 20mg de fluoxetina oral prescrita diariamente y que comienza de 2 a 15 días después del accidente cerebrovascular no tiene efectos sobre la Escala de Rankin modificada (mRS) en comparación con el placebo, como lo demuestra un odds ratio común idéntico en el ensayo AFFINITY (0,94, IC 95% 0,76–1,15; p = 0,53) y el ensayo EFFECTS (0,94, 0,78–1,13; p = 0,42), y similares en el ensayo FOCUS (0,95, 0,84–1,08; p = 0,44). Como se esperaba, la fluoxetina tuvo un efecto beneficioso sobre el estado de ánimo y el control emocional en AFFINITY y EFFECTS, con una proporción significativamente menor de pacientes con un nuevo diagnóstico de depresión en el grupo de fluoxetina en comparación con el grupo de placebo en el ensayo EFFECTS. El uso diario de fluoxetina también puede causar daño, con un mayor número de caídas graves, 2 fracturas óseas, 2-3 convulsiones epilépticas, 2 hiponatremias, y diabetes no controlada en los primeros 6 meses después del accidente cerebrovascular. Por todo ello, los resultados prometedores de la prueba FLAME no han sido respaldados por los resultados de estos tres ensayos. Los ensayos AFFINITY, EFFECTS, y FOCUS (combinados N = 5907) tuvieron una alta adherencia y un bajo riesgo de sesgo, lo que proporciona evidencia de clase I de que no se recomienda la administración diaria de 20mg de fluoxetina oral en el cuidado posterior de rutina de pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular.
Sin embargo, antes de cerrar el capítulo sobre la mejora farmacológica de la recuperación después de una lesión cerebral, vale la pena revisar por qué la fluoxetina se consideró un medicamento de recuperación en primer lugar. Existe una gran cantidad de evidencia de modelos animales de que la fluoxetina específicamente, y los ISRS en general, pueden aumentar el potencial de plasticidad dependiente de la actividad en el cerebro adulto.
También ha habido interés en la modulación de otros sistemas de neurotransmisores para promover la recuperación después de una lesión cerebral, pero siempre se ha entendido que los medicamentos ayudan solo cuando se combinan con la experiencia ambiental adecuada.
Esta diferencia crucial entre la medicación como potenciadora de los efectos del entrenamiento físico o conductual y los fármacos como agentes restauradores no fue apreciada en el diseño de los ensayos FOCUS, AFFINITY y EFFECTS. En estos ensayos, no hubo ningún intento de influir o incluso medir el entrenamiento físico o conductual que es tan importante para la recuperación del accidente cerebrovascular. Se ha sugerido que los resultados idénticos utilizados en los ensayos FOCUS, AFFINITY y EFFECTS permitirán un análisis secundario combinado para buscar interacciones con la cantidad de terapia de ejercicio proporcionada a nivel de paciente individual. Sin embargo, es probable que la dosis de rehabilitación de atención habitual sea insuficiente en los tres ensayos para que este análisis secundario sea informativo.
La cuestión clínica clave, si la farmacoterapia puede modular una dosis adecuada de entrenamiento físico o conductual para mejorar la recuperación del accidente cerebrovascular, aún no se ha abordado en un ensayo de fase 3.
Otro tema controvertido es la idoneidad de las medidas de resultado. Con esto en mente, el grupo de la Mesa Redonda de Recuperación y Rehabilitación de Accidentes Cerebrovasculares (SRRR) ha proporcionado recomendaciones consensuadas para armonizar la investigación de recuperación de accidentes cerebrovasculares con respecto al diseño de ensayos estratificados, el uso de biomarcadores y las medidas de resultado. Los resultados de estos ensayos no deberían indicar el final de la farmacoterapia para la recuperación del accidente cerebrovascular, sino más bien el comienzo de la siguiente etapa.
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