RedGdps. ¿Comienza una nueva era en las combinaciones de antidiabéticos?. Análogos GLP-1 + inhibidores SGLT-2. Comentario de Enrique Carretero Anibarro.

Hemos hablado largo y tendido de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2) y de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (análogos GLP-1).
Los dos grupos terapéuticos son muy efectivos en el control glucémico del paciente con diabetes tipo 2(DM2), reducen significativamente el peso corporal ypresentan bajo riesgo de hipoglucemias.También se han comentadolos ensayos de seguridad cardiovascular de las moléculas de estos grupos.
Era lógico preguntarse qué resultados podemos obtener de la combinación de ambos fármacos, y eso es de lo que vamos a hablar hoy: el estudio AWARD-10, un análogo GLP-1, en este caso concreto Dulaglutida, añadido a cualquier inh SGLT2 con o sin metformina.
AWARD-10 es un estudio realizado en varios países europeos y en EEUU con 424 pacientes DM2. Evalúa la seguridad y eficacia de la adición del análogo GLP-1 semanal en pacientes DM2 no controlados adecuadamente con inhibidores de SGLT2, con o sin metformina.El objetivo primario es probar la superioridad de dulaglutida (1,5 mg o 0,75 mg) una vez por semana versus placebo a las 24 semanas.
La adición de dulaglutida a cualquier inhibidor SGLT2 a las 24 semanas resulta en una disminución adicional del 0,66-0,79% en la HbA1c con respecto a placebo.
La terapia combinada mitiga el pequeño aumento en Colesterol LDL y la disminución de los triglicéridos inducido por los inhibidores SGLT2.
Sin embargo la pérdida de peso después de la adición de dulaglutida 1,5 mg es bastante limitada (3,1 kg en el grupo de dulaglutida vs 2,1 kg en el grupo placebo)
Los eventos adversos fueron más frecuentes en los pacientes tratados con dulaglutida, principalmente una mayor incidencia de eventos adversos gastrointestinales.
La distribución de eventos adversos graves: 4% en el grupo 1,5 mg de dulaglutida, 2% en el grupo 0,75 mg de dulaglutida, 4% en el grupo placebo. No hubo casos de Cetoacidosis diabética.
En el ensayo AWARD-10, el objetivo final de conseguir una HbA1c inferior al 7% sin aumento de peso y sin hipoglucemia fue alcanzado por el 61% de los pacientes del grupo de 1,5 mg de dulaglutida.
Hasta el momento actual no existían muchos más datos sobre esta combinación salvo un análisis post-hoc del ensayo CANVAS(Canagliflozina añadido a análogo GLP-1 versus placebo durante 18 semanas) y sobre todo el estudio DURATION-8(Exenatide semanal más Dapagliflozina).
Si comparamos los resultados de los principales estudios realizados con esta combinación:AWARD-10 y DURATION-8, existen diferencias en el diseño de estos ensayos:
-En DURATION-8, el receptor GLP-1 agonista (Exenatide una vez por semana) fue iniciado al mismo tiempo que el inhibidor SGLT2 (Dapagliflozina), mientras que en AWARD-10 se evalúa una estrategia de tratamiento gradual como recomiendan la Asociación Americana de Diabetes(ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes(EASD). 
-Además, en DURATION-8, la Dapagliflozina era la el único inhibidor SGLT2 evaluado, el AWARD-10 permite el uso de cualquierinhibidor SGLT2 aprobado.
-En el AWARD-10 se incluyeron pacientes con un nivel más bajo de HbA1c (8,0% de media en el AWARD-10 vs 9,3% en la DURATION-8).

Estos hallazgos muestran que, en comparación con el placebo, la dulaglutida como tratamiento complementario para los inhibidores de SGLT2 (con o sin metformina) dio como resultado mejorías significativas y clínicamente relevantes en el control glucémico, con tolerabilidad aceptable y consistente con el perfil de seguridad establecido de dulaglutida.
Un aspecto interesante añadido es que no solo valora la doble terapia inh SGLT-2 con análogo GLP-1 sino que también contempla la triple terapia al incluir pacientes con metformina añadida.
Las debilidades más llamativas del AWARD-10 quizás serían dos: primero que aunque estudiaba todas las opciones del grupo inh SGLT-2, la combinación con análogo GLP-1 únicamente ha sido contemplaba con dulaglutida, y otro segundo aspecto mejorable es que al igual que en DURATION-8 el periodo de observación fue bastante corto (24 vs 28 semanas).
En conclusión, el AWARD-10 y el ya conocido DURATION-8 introducen una nueva era en la DM2,demostrando los potentes efectos de una combinación de inhibidores SLGT2 y análogos GLP-1, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia, manteniendo la reducción de peso y con efectos sinérgicos beneficiosos sobre parámetros de riesgo cardiovascular.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Ludvik B, Frías JP, Tinahones FJ, Wainstein J, Jiang H, Robertson KE, García-Pérez LE, Woodward DB, Milicevic Z. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol.2018 Feb 23. pii: S2213-8587(18)30023-8. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30023-8. [Epub ahead of print]

Fulcher G, Matthews DR2, Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Mathieu C, Woo V, Wysham C, Capuano G, Desai M, Shaw W, Vercruysse F, Meininger G, Neal B; CANVAS trial collaborative group.Efficacy and safety of canagliflozin when used in conjunction with incretin-mimetic therapy in patients with type 2 diabetes.Diabetes ObesMetab. 2016 Jan;18(1):82-91. doi: 10.1111/dom.12589. Epub 2015 Dec 8.

Frías JP, Guja C, Hardy E, Ahmed A, Dong F, Öhman P, Jabbour SA. Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Dec;4(12):1004-1016. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30267-4. Epub 2016 Sep 16.



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