viernes, 25 de noviembre de 2016

Therapeutics Letter. ¿El ensayo SPRINT cambia nuestro enfoque sobre los objetivos de tensión arterial?.



98En Therapeutics Letter nº 821 se resumió la evidencia de la revisión Cochrane titulada Objetivos del tratamiento de la presión arterial en la hipertensión2. La revisión Cochrane se basó en 7 ensayos controlados aleatorizados (ECA) diseñados para evaluar los objetivos de tensión que estaban vigentes en octubre de 2008. La conclusión fue que “el tratamiento de los pacientes para alcanzar objetivos de tensión arterial más bajos de los habituales (≤ 140-160/90-100 mmHg) no reduce la mortalidad ni la morbilidad”.

SPRINT

En septiembre de 2015, el ensayo Systolic blood PRessure INtervention Trial (SPRINT) supuso un nuevo estudio que evaluaba los objetivos de tensión arterial. Se finalizó anticipadamente por los beneficios observados. Sus resultados se publicaron en noviembre de 20153. El ensayo SPRINT asignó aleatoriamente 9361 personas con una TA sistólica de 130 mmHg o mayor y riesgo cardiovascular elevado (pero sin diabetes ni ictus previo) a un objetivo de TA sistólica de <120 mmHg, o bien, a un objetivo estándar de <140 mmHg. Fue un ensayo abierto realizado en 102 centros. La TA media alcanzada al cabo de un año en el grupo de objetivo bajo fue 121/69 frente a 136/76 mmHg en el grupo con objetivo estándar. En número medio de antihipertensivos en el grupo de objetivo bajo de TA fue de 2,8, frente a 1,8 en el grupo con objetivo de TA estándar.

Beneficios

Después de una duración media de 3,3 años, la incidencia en la variable principal (variable compuesta de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, ictus, insuficiencia cardiaca descompensada o muerte de origen cardiovascular) fue inferior en el grupo de objetivo bajo de TA, 5,2% frente a 6,8% en el grupo con objetivo estándar de TA, RR 0,76 (0,65-0,90), RRA 1,6%, NNT 63 tras 3,3 años.

Daños

Las reacciones adversas graves (RAG) específicas clasificadas como “probablemente” o “seguramente” relacionadas con la intervención se incrementaron en el grupo de objetivo bajo de TA, 4,7% frente a 2,5% en el grupo de objetivo estándar de TA, RR 1,87 (1,50-2,33), IRA 2,2%, NNTH 46 tras 3,3 años. Esto se debió principalmente a un incremento absoluto del 1,2% en daño renal agudo o fallo renal en el grupo de objetivo bajo de TA.

Efecto global

Las reacciones adversas graves se definieron como aquellas fatales, amenazantes para la vida, las que produjeron una discapacidad clínicamente significativa o persistente, o aquellos eventos que conllevaron una hospitalización o prolongación de la misma. El número de personas con una o más reacciones adversas graves fue numéricamente superior en el grupo de objetivos bajos de TA, 38,3% frente a 37,1% en el grupo de objetivo estándar, RR 1,03 (0,98-1,09). Sin embargo, las muertes fueron significativamente menores en el grupo de objetivos bajos de TA, 3,3% frente a 4,5% en el grupo de objetivos estándar, RR 0,74 (0,60-0,91), RRA 1,2%. Estos dos hallazgos son difícilmente conciliables, en tanto que ello significa que el número de personas con efectos adversos graves no fatales fue significativamente superior en el grupo de objetivos bajos de TA, 35,0% frente al 32,6% en el grupo estándar, RR 1,07 (1,02-1,14, IRA 2,4%.

Riesgo de sesgo

Debido a que el diseño del estudio era la consecución de determinados objetivos de TA, los investigadores no pudieron estar cegados al tratamiento de los pacientes. Esto conlleva en un alto riesgo de sesgo de realización y detección. El sesgo de realización significa que los médicos más preocupados por sus pacientes tratan de forma preferente al grupo de objetivos bajos de TA. El sesgo de detección significa que los investigadores verifican los resultados de modo que favorezcan al grupo de objetivos bajos de TA. Una prueba de la presencia de estos sesgos en el ensayo SPRINT es que la diferencia media de TA observada entre los dos grupos fue de 15/7 mmHg, mucho mayor de lo esperado entre dos grupos en los que la diferencia del número medio de antihipertensivos utilizados es de uno (2,8 frente a 1,8). La reducción de TA media que produce un antihipertensivo en monoterapia se ha estudiado extensamente y se estima en torno a 8/5 mmHg.4-7
La finalización anticipada del estudio también añade un riesgo de sesgo adicional a favor del grupo de objetivos bajos de TA.8 Ello tiende a exagerar los beneficios e infravalorar los daños descritos anteriormente. Entendemos que la variable menos susceptible al riesgo de sesgo es la incidencia de efectos adversos graves totales porque los investigadores no reconocen esta variable como importante a la hora de valorar los beneficios y daños de una intervención.

Implicaciones clínicas del ensayo SPRINT

La mayor parte de los editoriales y comentarios sobre el ensayo SPRINT han realizado una valoración positiva y han recomendado que los objetivos de TA deberían ser más bajos como resultado de los hallazgos de este ensayo. Estos comentarios han ignorado el hecho de que los individuos que experimentaron al menos una reacción adversa grave fue numéricamente mayor en el grupo de objetivos bajos de TA. Ninguno de estos comentarios ha recogido la globalidad de la evidencia disponible sobre el ensayo SPRINT.

Revisión sistemática

Una relevante revisión Cochrane cuenta con el objetivo de determinar si hay una reducción de la mortalidad total y morbilidad asociada al tratamiento de la TA orientado a la consecución de “objetivos bajos” (≤135/85 mmHg) en comparación con “objetivos estándar” (≤140-160/90-100 mmHg) en el manejo de pacientes hipertensos. Se publicó por primera vez en 2009 y en estos momentos se está actualizando. Además del ensayo SPRINT, se han incluido dos ensayos más de gran tamaño, ACCORD y SPS3.9,10 En la revisión actualizada los datos de mortalidad de los 11 ECAs (n=38.584) indican que los objetivos de TA más bajos no reducen la mortalidad total, RR 0,95 (0,86-1,05). Es más, este análisis demuestra que los datos de mortalidad del ensayo SPRINT son discordantes con el resto de ensayos. En un análisis de sensibilidad que prescinde del ensayo SPRINT, el RR de mortalidad total con los restantes 10 ECAs (n=29.223) se incrementa a 1,03 (0,92-1,05). Desafortunadamente, tan solo 3 de los 11 ECAs publican los datos de efectos adversos graves totales. En estos 3 ECAs (n=14.432), los efectos adversos graves totales no disminuyeron en el grupo de objetivos bajos de TA, RR 1,03 (0,99-1,08).

Otras revisiones sistemática no Cochrane

Las revisiones sistemáticas que combinan todos los ECAs que comparan los objetivos más intensivos de TA frente a los menos intensivos11,12 son engañosas y no deberían usarse como una fuente de evidencia que apoye la consecución de objetivos bajos de TA. Estas revisiones incluyen ensayos con objetivos marcadamente diferentes como, por ejemplo, un ensayo que compara un objetivo de TA <150/85 con <180/105 mmHg.13

Conclusiones

  • A fecha de hoy, la consecución de objetivos bajos de TA (≤135/85 mmHg) no ha demostrado reducir la mortalidad ni los eventos graves totales en comparación con el objetivo estándar de TA (≤140-160/90-100 mmHg).
  • El análisis cuidadoso del ensayo SPRINT revela que los beneficios de un objetivo de TA más bajo en pacientes no diabéticos de alto riesgo no compensa los daños ocasionados.
  • La revisión crítica de las revisiones sistemáticas y las publicaciones de los ensayos clínicos a menudo llevan a diferentes interpretaciones y conclusiones de lo que aparentan inicialmente.

Abreviaturas

TA = tensión arterial
ECA = ensayo clínico aleatorio
RAG = reacciones adversas graves
RR = riesgo relativo, razón de riesgos
RRA = reducción del riesgo absoluto
IRA = incremento del riesgo absoluto
NNT = número necesario de pacientes a tratar para prevenir un evento
NNTH = número necesario de pacientes a tratar para ocasionar un evento adverso.

El borrador de este artículo fue enviado para su revisión a 75 expertos y médicos de atención primaria con el objeto de corregir cualquier imprecisión y asegurar que la información fuera concisa y relevante para los clínicos.
Therapeutics Initiative se financia desde el Ministerio de Salud de British Columbia a través de una beca a la Universidad de British Columbia. Therapeutics Initiative ofrece consejo basado en la evidencia sobre farmacoterapia y no es responsable del diseño o ejecución de las políticas provinciales sobre medicamentos.

Referencias

  1. Therapeutics Initiative. Clinical hypertension pearls from the Cochrane Library. Therapeutics Letter. Jul-Aug, 2011; 82:1-2. [Letter #82]
  2. Arguedas JA, Perez MI, Wright JM. Treatment blood pressure targets for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD004349. DOI: 10.1002/14651858.CD004349.pub2.
  3. SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Eng J Med. 2015; 373: 2103-16. DOI: 10.1056/NEJMoa1511939.
  4. Heran BS, Wong MMY, Heran IK, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD003823. DOI: 10.1002/14651858.CD003823.pub2.
  5. Heran BS, Wong MMY, Heran IK, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin receptor blockers for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD003822. DOI: 10.1002/14651858.CD003822.pub2.
  6. Wong GWK, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of nonselective beta-blockers for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 , Issue 2. Art. No .: CD007452. DOI: 10.1002/14651858.CD007452.pub2.
  7. Musini VM, Nazer M, Bassett K, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 5. Art. No .: CD003824. DOI: 10.1002/14651858.CD003824.pub2.
  8. Bassler D, Briel M, Montori VM, et al. Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA. 2010;303(12):1180-87. DOI: 10.1001/jama.2010.310.
  9. ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Eng J Med. 2010;362(17):1575-85. DOI: 10.1056/NEJMoa1001286.
  10. SPS3 Study Group. Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial. Lancet 2013;382(9891):507-15. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60852-1.
  11. Lv JC, Neal B, Ehteshami P, et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2012; 9(8):e1001293. DOI: 10.1371/journal.pmed.1001293.
  12. Xie X, Atkins E, Lv J, et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2016;3 87(10017 ):435-43. DOI: 10.1371/journal.pmed.1001293.
  13. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Brit Med J. 1998; 317(7160):703-13. DOI: 10.1136/bmj.317.7160.703.

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