lunes, 19 de septiembre de 2016

Medicina Clínica. Las insulinas basales más recientes, ¿realmente son más novedosas?.

http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-articulo-las-insulinas-basales-mas-recientes-S0025775316301622
 Las nuevas insulinas de acción ultraprolongada se aproximan más al patrón ideal (acción hipoglucemiante continua y plana durante más de 24h en todos los pacientes y con una baja variabilidad de un día para otro) y son: la insulina degludec, la insulina glargina 300U/ml (U300) y la insulina lispro pegilada, las 2 primeras aprobadas por la FDA y la EMA en 2015 para pacientes diabéticos tipo 1 y 2 y ya en el mercado nacional. Las consideraciones sobre la seguridad a largo plazo son importantes y la discusión acerca del coste-efectividad es incluso más evidente respecto a las biosimilares.
La insulina degludec tiene la misma secuencia de aminoácidos que la insulina humana, pero en ella se ha producido una deleción de treonina en la posición B30 y la adición, por medio del ácido glutámico, de un ácido graso de 16 átomos de carbono unido a lisina en la posición B29 de la cadena B; en su formulación contiene cinc y fenol, que son importantes en la formación de dihexámeros estables en el dispositivo. Tras su administración subcutánea, la rápida difusión del fenol forma un depósito soluble de multihexámeros que precipita en el tejido celular subcutáneo. Posteriormente, la lenta difusión en los extremos de la cadena del cinc produce una lenta disociación en monómeros con una liberación plana, más prolongada y con menor variabilidad del día a día. Su vida media es mayor de 25h y su efecto metabólico persiste más de 42h tras la inyección12. Las concentraciones alcanzan un nivel estable después de 2-3 días de administrarse una vez al día y sin acumulación posterior, dado que la dosis inyectada diariamente se equipara con la eliminada13.
El programa de desarrollo clínico (BEGIN) se diseñó mediante 9 ensayos terapéuticos incluyendo más de 11.000 pacientes y con una duración de entre 26-52 semanas, multicéntricos, aleatorizados, controlados, con grupos paralelos y con tratamiento hasta objetivos comparándolo con glargina. El objetivo primario era confirmar la eficacia de degludec administrada una vez al día. Estos estudios demuestran la no inferioridad respecto a glargina (HbA1c, glucemias plasmáticas), independientemente de la pauta o del grupo de pacientes (DM1, DM2, sin insulinoterapia previa), con una reducción significativa de las hipoglucemias nocturnas confirmadas (hasta 6 am) del 43% en DM2 en tratamiento basal, del 31% en DM2 en bolo-basal y del 25% en DM1 en terapia bolo-basal. En un metaanálisis preespecificado de estudios fase iii14 el uso de degludec se asoció con un descenso significativo de las hipoglucemias nocturnas respecto a glargina (26%) a niveles equivalente de HbA1c. Se debe confirmar si estas diferencias pasan a ser beneficios clínicos en la vida real. Tampoco se ha valorado en profundidad el coste-efectividad del uso de degludec frente a glargina en DM2, aunque según los datos disponibles se muestra coste-efectiva15. También se ha observado una reducción de en torno al 10% de la dosis de insulina respecto a glargina. Por otro lado, degludec podría administrarse una vez al día de un modo más flexible, a intervalos entre 8 y 40h, sin perder la eficacia o aumentar las hipoglucemias.
Glargina U300 es una nueva formulación concentrada de glargina que requiere un menor volumen de inyección, ocasionando menos molestias locales (aporta el mismo número de unidades que la glargina U100, pero en un tercio de volumen), formando un pequeño depósito subcutáneo compacto tras la inyección; esto produce una liberación más gradual y prolongada de insulina, con un perfil farmacodinámico y farmacocinético más estable, plano y con una duración de acción mayor de 24h16; en DM1 puede llegar hasta las 36h de la inyección. El metabolismo de la U300 es similar al de la U100, con el metabolito M1 como principal activo circulante. Esto es importante, pues implica el mismo perfil neutro de seguridad cardiovascular e incidencia de cáncer demostrados con U100 en el ensayo ORIGIN17.
El programa de ensayos clínicos EDITION18 ha comparado la eficacia y la seguridad de U300 respecto a U100. Son estudios fase iii, multinacionales, por intención de tratar, de 26 semanas hasta 6 meses de duración, en pacientes con DM1 y DM2 con diferentes regímenes de tratamiento insulínico. Se puede afirmar que glargina U300 aporta un similar control glucémico a los 6 meses (cumpliendo el criterio de no inferioridad), e incluso en el estudio de extensión de EDITION1 la reducción en HbA1c fue levemente más sostenida con ella. Un metaanálisis de los ensayos EDITION 1-3 confirma que el riesgo de hipoglucemia nocturna con U300 se redujo significativamente (un 25% a los 6 meses y un 15% a los 12 meses)19. Los episodios adversos y la tolerabilidad también fueron similares. Además, el perfil de U300 puede permitir más flexibilidad en el momento de las dosis, aunque se aconseje administrarla a la misma hora del día.
Finalmente, en relación con el peso, la ganancia fue igual o ligeramente menor a la obtenida con U100, a pesar de requerir una dosis algo mayor de U300 para alcanzar el mismo control glucémico20, probablemente como consecuencia del mayor tiempo que pasa la insulina en el tejido subcutáneo, aunque para la mayoría de los pacientes se aconseja inicialmente un cambio, si está con U100, unidad a unidad. Hasta este momento, las comparativas son con glargina U100, pero lo ideal sería una comparativa entre las 2 nuevas insulinas (degludec y U300) analizando eficacia, seguridad y coste-efectividad.
Se puede afirmar que la comercialización de estos nuevos análogos basales, que cubren con una única dosis diaria, de modo estable, más de 24h y que tienen una baja incidencia de hipoglucemias, ha coincidido en el tiempo con la finalización de la patente de la insulina basal de referencia (glargina). Este reposicionamiento de la industria farmacéutica conlleva unos moderados beneficios para el paciente en forma de menor variabilidad, menos hipoglucemias (ya escasas con glargina), menor volumen inyectado y, sobre todo, una posible reducción del gasto farmacéutico. Quedan todavía aspectos pendientes de analizar, como su seguridad a largo plazo, y cuantificar más ampliamente su coste-beneficio. Probablemente nos encontremos más cerca de la insulina basal ideal.

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